HIV, perché non si è ancora giunti a un vaccino efficace

 

Un nuovo studio di Scripps Research suggerisce che alcuni vaccini HIV proof-of-concept nei primi studi sull’uomo generano anticorpi che ostacolano attivamente la protezione, degradando l’effetto utile del vaccino.

 

Mentre gli scienziati hanno ottenuto un rapido successo nella progettazione di vaccini contro il coronavirus pandemico in meno di un anno, l’HIV, il virus responsabile dell’epidemia di AIDS, si è dimostrato molto più impegnativo.

Capire come gli anticorpi “fuori bersaglio” possano minare i prototipi del vaccino contro l’HIV consente miglioramenti di progettazione, afferma l’autore principale dello studio, Andrew Ward, professore di biologia strutturale presso Scripps Research a La Jolla, in California.

“Il nostro studio fornisce approfondimenti critici per un ulteriore miglioramento dei vaccini trimeri subunità dell’HIV per i cicli futuri del processo di progettazione del vaccino”, scrivono Ward e colleghi. Il loro studio è stato pubblicato mercoledì sulla rivista Science Advances.

Nonostante più di 30 anni di sforzi, al mondo manca ancora un vaccino efficace contro la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Visto il rapido successo dei vaccini contro il coronavirus, può sembrare sconcertante, ma le ragioni sono molte. Il coronavirus infetta le cellule delle vie aeree e altrove. Ma l’HIV, abbreviazione di “virus dell’immunodeficienza umana”, infetta proprio le cellule immunitarie necessarie per generare una risposta immunitaria. Questa è la vera sfida.

Rispetto all’HIV, il coronavirus è più lento a cambiare e relativamente stabile. L’HIV si è dimostrato un maestro del travestimento, in grado di ammantare sè stesso di un rivestimento mutevole di molecole protettive di “zucchero” rubate al suo ospite, per farlo sembrare “amico” e non “nemico”. Inoltre, sforna versioni mutate a un ritmo sorprendentemente rapido, rimanendo un passo avanti rispetto alle risposte immunitarie dell’organismo.

“Il picco di superficie dell’HIV, che dovrebbe essere il bersaglio, è ricoperto di zucchero e muta continuamente forma”, afferma Dennis Burton, presidente del Dipartimento di immunologia e microbiologia presso Scripps Research e coautore dell’articolo. “L’HIV esiste letteralmente in centinaia di migliaia di diverse varianti di preoccupazione rispetto alla manciata esistenti per il coronavirus”, osserva Burton.

Per superare la mutevolezza dell’HIV, gli scienziati hanno sviluppato tecniche per “progettare razionalmente” o ingegnerizzare particelle di vaccino destinate a stimolare la formazione di anticorpi che neutralizzano ampiamente molti sottotipi di HIV.

Proprio come l’attuale gamma di vaccini contro il coronavirus pandemico, questi prototipi di vaccino contro l’HIV sono costituiti da un frammento del virus reale, il picco di superficie noto come glicoproteina dell’involucro (Env), che si trova all’esterno del virus. Sia il coronavirus sia l’HIV hanno tali proteine ​​​​spike.

Al microscopio elettronico, sembrano un treppiede (trimeri). La macchina molecolare in tre pezzi si trasforma mentre si mostra sulla superficie cellulare. Ward e colleghi hanno individuato la prima struttura del treppiede HIV Env, chiamata anche trimero, nel 2013, che è stato un momento di svolta per gli sforzi di ingegneria del vaccino contro l’HIV.

Una chiave per il successo della progettazione dei vaccini è stata la stabilizzazione delle proteine ​​spike nel loro stato trimero di “prefusione”, afferma Ward. E questo è stato fatto con graffette molecolari e altri trucchi di ingegneria proteica che bloccano la forma desiderabile della molecola. Nel 2017 il team di Ward e i colleghi di Dartmouth e del National Institutes of Health (NIH) hanno adottato una strategia simile per contenere i picchi di coronavirus nella forma di “prefusione”.

La loro invenzione, nota come 2P, è stata incorporata in quasi tutti i vaccini contro il coronavirus di maggior successo ora sul mercato. Il gruppo di Ward e i colleghi di tutto il mondo stanno perseguendo una strategia simile con l’HIV. Anche se, come tutto con l’HIV, anche questo sforzo si sta rivelando più complicato.

Nel nuovo studio, la prima autrice Hannah Turner afferma che il team ha utilizzato la microscopia elettronica a singola particella per analizzare un’ampia gamma di campioni di animali immunizzati con i vaccini sperimentali contro l’HIV. Piuttosto che concentrarsi sui soliti complessi spike-anticorpo, ha usato una strategia sviluppata di recente per caratterizzare anche la “spazzatura” del campione che sarebbe stata precedentemente scartata. La spazzatura conteneva informazioni inaspettate.

“Qui abbiamo osservato che l’immunizzazione con questi trimeri spike Env altamente stabili ha suscitato una certa classe di anticorpi fuori bersaglio che hanno indotto i trimeri a sfaldarsi. Questi componenti degradati hanno quindi suscitato un’ulteriore ondata di risposte fuori bersaglio”, spiega Turner. La maggior parte degli anticorpi fuori bersaglio ha cercato la base del picco piuttosto che i siti di neutralizzazione previsti sul trimero. La buona notizia è che il team è già sulla buona strada per progettare picchi migliorati del vaccino contro l’HIV progettati per prevenire l’HIV, tenendo conto di quanto osservato.

Le nuove tecnologie osservazionali stanno consentendo approcci di progettazione di vaccini più intelligenti per l’HIV e anche per altre malattie virali, tra cui influenza, coronavirus, Ebola e altro. Afferma Ward: “Più analisi approfondite puoi fare, per capire cosa succede in termini di anticorpi suscitati e destino degli antigeni in vivo, più opportunità hai per ridisegnare e coinvolgere il sistema immunitario in un modo più produttivo”.

Il nuovo studio fa luce su un fenomeno precedentemente non apprezzato secondo cui gli anticorpi suscitati tramite l’immunizzazione possono degradare il carico utile del vaccino. Con le subunità proteiche basate sui picchi virali che sono in prima linea negli sforzi vaccinali per una varietà di virus, sarà importante evitare queste risposte indesiderate.

Secondo il Programma congiunto delle Nazioni Unite sull’HIV e l’AIDS, nel 2020 si stima che 1,5 milioni di persone in tutto il mondo siano state recentemente infettate dall’HIV e circa 680.000 persone nel mondo siano morte per una malattia correlata all’AIDS. Dall’inizio dell’epidemia, ha ucciso più di 36 milioni di persone.

Aggiunge Ward: “Il nostro studio fornisce un altro pezzo del puzzle e dimostra ancora una volta il potere della microscopia elettronica per analizzare le risposte immunitarie”.