Il 37,1% dei pazienti ha risposto al trattamento con sotorasib, con una durata mediana della risposta di 10 mesi.

 

Amgen ha annunciato i primi risultati dello studio di Fase 2 CodeBreaK 100 per la valutazione del farmaco sperimentale sotorasib (AMG 510) in 126 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con mutazione KRAS G12C, in occasione del Presidential Symposium della International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2021. Si tratta dei primi risultati dello studio registrativo di Fase 2 sul NSCLC con un follow-up mediano di oltre un anno.

L’NSCLC rappresenta l’80%-85% di tutti i carcinomi polmonari, e la maggior parte dei pazienti (66%) riceve una diagnosi di malattia in stato avanzato o metastatico. KRAS G12C è una delle mutazioni più diffuse alla base del NSCLC e si registra un forte bisogno insoddisfatto e risultati insoddisfacenti nel trattamento di seconda linea dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C mutato. Circa il 13% dei pazienti con NSCLC è colpito dalla mutazione KRAS G12C e ogni anno in Europa contiamo  circa 33.000 nuove diagnosi di NSCLC con mutazione KRAS G12C.

Sotorasib è un inibitore sperimentale della proteina KRAS con mutazione G12C, sviluppato da Amgen, il primo a entrare nella fase clinica.

Sotorasib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva e un tasso di controllo della malattia confermati rispettivamente del 37,1% e 80,6% e una durata mediana della risposta di 10 mesi. I risultati hanno anche evidenziato che sotorasib è il primo inibitore di KRAS G12C a dimostrare in uno studio di Fase 2 una sopravvivenza libera da progressione significativa (6,8 mesi) con un follow-up a lungo termine, coerentemente con i precedenti risultati di Fase 1 nei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C pretrattati.

I pazienti sono stati trattati con sotorasib 960 mg in somministrazione orale giornaliera. L’81% dei pazienti, arruolati nello studio, erano in progressione di malattia dopo essere stati trattati con la chemioterapia a base di platino e con gli inibitori di PD-L1; i rimanenti pazienti erano in progressione dopo aver ricevuto una sola di queste terapie.

“I pazienti con NSCLC avanzato che non hanno risposto al trattamento di prima linea hanno poche opzioni terapeutiche disponibili. L’obiettivo della Ricerca Amgen è dare risposte terapeutiche adeguate a questi pazienti”, dichiara David M. Reese, M.D., Executive Vice President of Research and Development di Amgen. “La ricerca di terapie mirate su KRAS impegna da 40 anni ricercatori di tutto il mondo, e siamo fieri del fatto che sotorasib abbia dimostrato risposte rapide, profonde e durature nello studio di registrazione di Fase 2, che si è svolto in tempo record, e della prospettiva che possa diventare la prima terapia target approvata per questi pazienti”.

Oltre l’80% dei pazienti ha ottenuto il controllo della malattia, con 3 risposte complete e 43 risposte parziali, mentre la migliore riduzione mediana del tumore tra tutti i pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 60%. Il tempo mediano per ottenere una risposta obiettiva è stato di 1,4 mesi. Sotorasib ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 1 o 2 (da lievi a moderati) e nessun caso di decesso correlato al trattamento. Eventi avversi di grado 3 sono stati riferiti in 25 pazienti (19,8%) e solo 1 paziente (0,8%) ha riferito eventi avversi di grado 4. Gli eventi avversi riferiti con maggiore frequenza (di qualsiasi grado) sono stati diarrea (31%), nausea (19%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (15,1%) e dell’aspartato aminotransferasi (15,1%). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 7,1% dei pazienti.

“I risultati dello Studio di Fase II su sotorasib sono incoraggianti, perché mostrano una risposta obiettiva nel 37,1% dei pazienti e un controllo di malattia in oltre l’80% dei pazienti – spiega Silvia Novello, Direttore Unità Oncologia Toracica, San Luigi di Orbassano (TO), Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Torino, Presidente Associazione WALCE – Women against lung cancer.

La professoressa Novello coordina a livello nazionale lo Studio di Fase III CodeBreak 200, attualmente in corso, che coinvolge 16 Centri italiani e 15 Paesi europei.

“Osservare risposte rapide, profonde e durature in pazienti che fino ad oggi non avevano una specifica terapia mirata, rappresenta un importante progresso nella ricerca. Il prossimo passo, che potrebbe rappresentare una svolta nella terapia di questi tumori solidi, è lo studio di Fase III su sotorasib”, conclude la professoressa Novello.

Nelle analisi esplorative, sotorasib ha mostrato risposte incoraggianti anche in pazienti che presentavano co-mutazioni, inclusi i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 negativo o basso e quelli con mutazione STK11. Queste co-mutazioni sono state associate a prognosi negative nei pazienti NSCLC trattati con immunoterapia e chemioterapia.

“Ad oggi non esistono opzioni terapeutiche approvate specificamente dirette contro la proteina KRAS mutata”, aggiunge Umberto Malapelle, Supervisor del Laboratorio di Patologia Molecolare Predittiva del Dipartimento di Sanità Pubblica dell’Università degli Studi di Napoli Federico II. “Dopo tanti anni di insuccessi, i nuovi dati su sotorasib rappresentano una ‘luce in fondo al tunnel’. La diagnosi delle mutazioni di KRAS è una sfida per chi si occupa di patologia molecolare predittiva per il tumore al polmone in stadio avanzato, perché nonostante la scarsa quantità di tessuto a disposizione dobbiamo analizzare simultaneamente il crescente numero di biomarcatori ed è quindi necessario implementare tecnologie di biologia molecolare di nuova generazione. Auspichiamo che il test per la valutazione delle mutazioni in KRAS per i pazienti con tumore del polmone in stadio avanzato possa presto diffondersi capillarmente su tutto il territorio nazionale”.

A seguito delle recenti richieste di autorizzazione negli Stati Uniti, Unione Europea, Australia, Brasile, Canada e Regno Unito, Amgen sta collaborando con gli enti regolatori a livello globale per rendere disponibile sotorasib ai pazienti affetti da NSCLC il più presto possibile. Sotorasib ha ottenuto la designazione di farmaco innovativo negli Stati Uniti.

 

Cosa sono le mutazioni KRAS

Quella dei geni RAS, oggetto di quasi quattro decenni di ricerca, è la famiglia di oncogeni, che include HRAS, NRAS e KRAS, con maggiore frequenza mutazionale nei tumori umani.
Si stima che, su scala globale, quasi il 19% di tutti i tumori possa presentare una mutazione RAS. Ogni anno, in tutto il mondo, vengono diagnosticati approssimativamente 3,4 milioni di nuovi casi di tumore con una mutazione RAS.
Circa l’86% delle mutazioni RAS nel tumore del colon-retto (CRC)è da ricondurre a KRAS e il 90% di tutti i tumori al pancreas presenta una mutazione a carico KRAS.
Nell’adenocarcinoma polmonare, la quasi totalità delle mutazioni RAS sono riconducibili a KRAS.
In condizioni normali, quando funziona correttamente, il gene KRAS contribuisce al normale sviluppo delle cellule. Quando mutato però, questo può portare alla crescita incontrollata delle cellule e quindi alla carcinogenesi.
KRAS G12C, una delle principali forme mutate del gene KRAS, è uno dei fattori alla base della crescita tumorale che si verificano più spesso nei tumori solidi.
Normalmente, KRAS alterna uno stato attivo a uno inattivo, ma la mutazione KRAS G12C favorisce lo stato attivo, portando alla proliferazione incontrollata delle cellule e quindi allo sviluppo del
tumore. Attualmente, sono in fase di sperimentazione alcuni inibitori covalenti innovativi progettati per legarsi in modo specifico e irreversibile alla cisteina-12 mutante che fiancheggia una piccola tasca della proteina KRAS G12C presente nella sua forma inattiva.


KRAS G12C può essere rilevata impiegando diverse metodologie di analisi.9,12 Un biomarcatore può
essere rilevato grazie a test che caratterizzano il singolo gene oppure attraverso l’utlizzo di pannelli
multigenici, che analizzano, cioè, più geni di interesse simultaneamente. Inoltre, i test possono essere
effettuati sia su tessuto che tramite l’utilizzo di biopsie liquide. Il College of American Pathologists,
l’International Association for the Study of Lung Cancer, l’Association for Molecular Pathology e
l’American Society of Clinical Oncology raccomandano un’ampia profilazione molecolare al momento
della diagnosi per i pazienti affetti da NSCLC avanzato, con un pannello multigenico esteso che includa
anche KRAS.9,10 Tuttavia, nonostante le raccomandazioni fornite dalle linee guida, molti pazienti non
vengono sottoposti all’analisi dei biomarcatori.

 

 

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