L’approccio rapido utilizzato per affrontare la SARS-CoV-2 potrebbe cambiare il futuro della scienza dei vaccini.

 

Quando gli scienziati hanno iniziato a cercare un vaccino per il coronavirus SARS-CoV-2 all’inizio del 2020, sono stati attenti a non promettere un rapido successo. Il vaccino più veloce che sia stato mai sviluppato, dal campionamento virale all’approvazione, ha impiegato quattro anni, per la parotite negli anni ’60. Sperarne in uno anche solo entro l’estate del 2021 sembrava molto ottimista.

Ma all’inizio di dicembre, gli sviluppatori di diversi vaccini avevano annunciato ottimi risultati in grandi prove, con più promesse. E il 2 dicembre, un vaccino realizzato dal colosso farmaceutico Pfizer con la società biotecnologica tedesca BioNTech, è diventato la prima immunizzazione completamente testata ad essere approvata per uso di emergenza.

Questa velocità “sfida tutto i nostri paradigmi di ciò che è possibile nello sviluppo dei vaccini”, afferma Natalie Dean, biostatistica dell’Università della Florida a Gainesville. Si è tentati di sperare che altri vaccini possano ora essere fatti in tempi comparabili. E sono vaccini estremamente necessari: malattie come la malaria, la tubercolosi e la polmonite insieme uccidono milioni di persone all’anno e anche i ricercatori prevedono ulteriori pandemie letali.

L’esperienza Covid-19 cambierà quasi certamente il futuro della scienza dei vaccini, afferma Dan Barouch, direttore del Center for Virology and Vaccine Research presso la Harvard Medical School di Boston, Massachusetts. “Mostra quanto velocemente lo sviluppo dei vaccini possa procedere quando c’è una vera emergenza globale e risorse sufficienti”, afferma. Nuovi modi di fare vaccini, come l’uso dell’RNA messaggero (mRNA), sono stati convalidati dalla risposta Covid-19, aggiunge. “Ha dimostrato che il processo di sviluppo può essere accelerato in modo sostanziale senza compromettere la sicurezza”.

Ma il mondo è stato in grado di sviluppare vaccini Covid-19 così rapidamente a causa di anni di precedenti ricerche sui virus correlati e di studio di modi più veloci per produrre vaccini, enormi finanziamenti che hanno permesso alle aziende di eseguire più prove in parallelo e agenzie regolatorie che si muovono più rapidamente del normale. Alcuni di questi fattori potrebbero tradursi in altri sforzi sui vaccini, in particolare piattaforme di produzione più veloci.

Però non c’è garanzia che avvengano le stesse condizioni. Per ripetere un successo così rapido sarà necessario un analogo finanziamento massiccio per lo sviluppo, che probabilmente arriverà solo se vi sarà un senso comparabile di urgenza sociale e politica. Dipenderà anche dalla natura dell’agente patogeno. Con la SARS-CoV-2, un virus che muta relativamente lentamente e che appartiene a una famiglia ben studiata, gli scienziati potrebbero – per quanto strano possa sembrare – essere stati fortunati.

 

Anni di ricerca avanzata

La ricerca che ha contribuito a sviluppare vaccini contro il nuovo coronavirus non è iniziata a gennaio. Per anni, i ricercatori avevano prestato attenzione ai coronavirus correlati, che causano la SARS (sindrome respiratoria acuta grave) e la MERS (sindrome respiratoria del Medio Oriente), e alcuni avevano lavorato su nuovi tipi di vaccino, uno sforzo che ora ha dato i suoi frutti in modo spettacolare.

I vaccini convenzionali contengono proteine virali o forme disabilitate del virus stesso, che stimolano le difese immunitarie del corpo contro l’infezione da un virus vivo. Ma i primi due vaccini Covid-19 per i quali è stata annunciata l’efficacia negli studi clinici su larga scala (fase III) hanno utilizzato solo una stringa di mRNA all’interno di un supporto lipidico. L’mRNA codifica per una proteina chiave della SARS-CoV-2; una volta che l’mRNA entra nelle nostre cellule, i nostri corpi producono questa proteina. Questo agisce come l’antigene, la molecola estranea che innesca una risposta immunitaria. I vaccini realizzati da Pfizer e BioNTech e dall’azienda farmaceutica statunitense Moderna utilizzano entrambi mRNA che codifica per la proteina spike, quella che si aggancia alle membrane cellulari umane e permette al coronavirus di invadere la cellula. Un po’ come gli arpioni dei pirati quando agganciavano la nave da saccheggiare e affondare.

“Molto è andato nella piattaforma di mRNA che abbiamo oggi”, afferma l’immunologo Akiko Iwasaki alla Yale School of Medicine di New Haven, nel Connecticut, che ha lavorato su vaccini con acido nucleico (quelli basati su lunghezze di DNA o RNA) per più di due decenni. La ricerca di base sui vaccini contro il DNA è iniziata almeno 25 anni fa e i vaccini contro l’RNA hanno beneficiato di 10-15 anni di forte ricerca, afferma, alcune volte impegnata a sviluppare vaccini contro il cancro. L’approccio è maturato al momento giusto; cinque anni fa, la tecnologia dell’RNA non sarebbe stata pronta.

Per esempio, i ricercatori del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) degli Stati Uniti a Bethesda, in Maryland, sapevano dalle loro ricerche su MERS e SARS che era meglio sintonizzare la sequenza di RNA per stabilizzare la proteina spike (il gancio o l’arpione) risultante nella forma che adotta poco prima di agganciarsi ad una cellula ospite. “Se riesci a intrappolare l’RNA della proteina nel momento subito antecedente la sua fusione alla cellula umana, si può avere un antigene vaccino molto migliore”, afferma Barney Graham, vicedirettore del centro di ricerca sui vaccini di NIAID. Questo lavoro ha dato al team NIAID, che ha lavorato con Moderna, un vantaggio una volta che la SARS-CoV-2 è stata sequenziata a gennaio.

Il terzo vaccino a mostrare efficacia negli studi clinici di fase III a novembre, realizzato dalla società farmaceutica AstraZeneca con l’Università di Oxford, Regno Unito, non utilizza mRNA. Invece, un vettore virale contiene materiale genetico extra che codifica per la proteina spike SARS-CoV-2. Anche questo ha beneficiato di anni di ricerca per selezionare il vettore; in questo caso, l’azienda ha scelto una forma modificata di adenovirus isolato dalle feci di scimpanzé. I progressi nei vaccini convenzionali come questi sono arrivati anche da ricerche su SARS, MERS, Ebola e malaria, afferma Beate Kampmann, direttrice del Vaccine Centre presso la London School of Hygiene & Tropical Medicine, e tali approcci rimangono più economici rispetto all’uso dell’mRNA.

I ricercatori di vaccini sono stati fortunati con SARS-CoV-2 sotto molti aspetti, afferma Iwasaki. Il virus non muta molto o ha strategie efficaci per sventare il sistema immunitario umano, dice, a differenza dell’HIV, dell’herpes o persino dell’influenza. Il virus dell’herpes, al contrario, ha una maggiore capacità di evasione: blocca attivamente il legame degli anticorpi, il che rende più difficile trovare un agente efficace contro di esso. E la rapida mutazione dei virus influenzali richiede una formulazione vaccinale diversa per ogni stagione influenzale.

La parte più lenta dello sviluppo dei vaccini non è trovare trattamenti candidati, ma testarli. Spesso ci vogliono anni, con aziende che eseguono test di efficacia e sicurezza sugli animali e poi sull’uomo. I test umani richiedono tre fasi che coinvolgono un numero crescente di persone e un aumento proporzionale dei costi. I vaccini Covid-19 hanno subito gli stessi studi, ma i miliardi versati nel processo hanno permesso alle aziende di correre rischi finanziari eseguendo alcuni test contemporaneamente.

Con ingenti somme date alle aziende da finanziatori pubblici e filantropi privati, si sono “potute fare prove precliniche e di fase I, II e III, oltre a produrre, in parallelo anziché in sequenza”, afferma Rino Rappuoli, chief scientist della divisione vaccini di GlaxoSmithKline a Siena. Ciò significava che le aziende potevano scommettere sull’avvio di test su larga scala e sulla produzione di candidati che avrebbero potuto non funzionare. Afferma Beate Kampmann: “La scienza dei vaccini non avrebbe prodotto risultati così rapidi senza questi finanziamenti. Non è successo con Ebola, che è stata devastante in Africa (nel 2014-16) e i vaccini contro Ebola, di conseguenza, hanno richiesto più tempo per svilupparsi. Questa volta il denaro si è materializzato solo perché tutti i Paesi, compresi quelli ricchi, hanno dovuto affrontare devastazioni economiche: suggerendo che lo sviluppo di futuri vaccini, anche per malattie esistenti come la malaria, non sarà così rapido”. A meno che non si investa come per il Covid-19. “Senza soldi, non c’è modo di accelerare”, dice Rappuoli.

Il virologo Peter Hotez al Baylor College of Medicine di Houston, Texas, è sicuro che le grandi aziende farmaceutiche sono state motivate non solo dal desiderio di fermare la pandemia, ma anche dall’opportunità di ricevere finanziamenti governativi per ricerca e sviluppo. Con investimenti pubblici per circa 10 miliardi di dollari, il programma statunitense di vaccini Warp Speed “rappresenta il più grande pacchetto di stimoli governativi che le aziende farmaceutiche abbiano mai visto”, afferma Hotez.

Comunque, i precedenti virus infettivi e letali avevano già motivato la creazione di infrastrutture nazionali e globali in grado di promuovere uno sviluppo più rapido dei vaccini. I focolai di Ebola e Zika hanno visto l’inizio di un migliore coordinamento globale su come rispondere a una crisi da malattie infettive, dice Barney Graham. E sottolinea: “Se la SARS nel 2002 si fosse diffusa in questo modo, non avremmo avuto la tecnologia dei vaccini o i sistemi coordinati, e avremmo avuto un momento molto più difficile”. In particolare, nel 2017 è stata lanciata la Coalizione per le innovazioni di preparazione alle epidemie (CEPI); il suo obiettivo è quello di creare l’infrastruttura tecnologica necessaria per uno sviluppo rapido e conveniente dei vaccini contro molti dei virus noti per avere un potenziale epidemico, tra cui MERS, Ebola e Zika. Il CEPI ha in parte finanziato lavori sui vaccini SARS-CoV-2, tra cui quello di Moderna e di Oxford.

Nelle fasi finali degli studi, ha anche aiutato il fatto che Covid-19 era diffuso ovunque e che le sperimentazioni sul campo in grossi numeri sono state possibili. È difficile eseguire studi di efficacia quando le malattie stesse non sono prevalenti, specialmente, sottolinea Dean, in casi come la MERS, per la quale i focolai di malattia erano disomogenei, con picchi in alcune aree e bassi tassi di infezione in altri.

L’esperienza Covid-19 potrebbe anche spingere un ripensamento normativo. Sebbene non vi sia stato alcun allentamento dei rigorosi criteri per l’approvazione dei vaccini, i primi candidati vengono per lo più approvati in base alle normative sull’uso di emergenza. Questi sono più veloci, ma richiedono alle aziende di condurre sondaggi di follow-up per cercare effetti collaterali ed efficacia continua. Le autorità nazionali di regolamentazione hanno anche scambiato informazioni sulle sperimentazioni sui vaccini Covid-19 sotto l’egida di un organismo globale chiamato International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, istituito nel 2012. Ha mirato a raggiungere un consenso su questioni come i migliori punti finali per le sperimentazioni sui vaccini e su come armonizzare il monitoraggio degli effetti collaterali man mano che i vaccini vengono implementati (vedi anche Natura 588, 195; 2020).

 

Benefici per altri vaccini

La pandemia di Covid-19 dovrebbe vedere alcuni cambiamenti permanenti nello sviluppo dei vaccini. Per cominciare, potrebbe stabilire l’uso di vaccini preparati con l’mRNA – che in precedenza non erano stati approvati per uso generale nelle persone – come approccio rapido per altre malattie. “Questa tecnologia sta rivoluzionando la vaccinologia”, spiega Kampmann. I vaccini mRNA candidati possono essere sintetizzati chimicamente in pochi giorni, in contrasto con le biotecnologie più complicate coinvolte nella produzione di proteine nelle cellule. “La tecnologia si presta all’agile approccio che sarà necessario per rispondere alle pandemie future”, sottolinea Kampmann.

Inoltre, “l’RNA semplifica molto la produzione”, afferma Rappuoli. “È possibile utilizzare la stessa struttura per creare RNA per diverse malattie. Ciò riduce l’investimento richiesto. Le aziende dovrebbero anche aumentare le loro capacità produttive perché devono ancora fare vaccini per il morbillo, la poliomielite e altre malattie anche quando producono vaccinazioni Covid-19. Ciò potrebbe contribuire a soddisfare la domanda in futuro”.

I grandi studi clinici per i vaccini Covid-19 in fase di sviluppo dovrebbero fornire dati più ampiamente utili per comprendere le risposte immunitarie, è l’idea di Hotez. “Date tutte le diverse tecnologie e le informazioni dettagliate raccolte su dati demografici, anticorpi e risposte cellulari dei volontari clinici, potremmo imparare di più dalle risposte ai vaccini umani quest’anno che nei decenni precedenti. La vaccinologia umana potrebbe fare un salto quantico. Tuttavia, altri vaccini possono probabilmente essere sviluppati solo a una velocità comparabile quando i livelli di infezione sono elevati rendendo possibile l’esecuzione di prove massicce rapidamente, con enormi quantità di finanziamenti. E altri virus potrebbero essere più difficili da colpire di quanto si sia rivelato essere SARS-CoV-2”.

Ecco perché abbiamo bisogno di saperne di più su tutte le famiglie di virus, dicono i ricercatori. Ci sono almeno altre 24 famiglie di virus che possono infettare gli esseri umani. Piuttosto che aspettare per combattere il prossimo virus, il denaro sarebbe speso meglio ora per creare sistemi per monitorare tutti questi virus e generare dati sulle infezioni prototipo in ognuna di queste famiglie. In altre parole, nessuna somma di denaro aiuterà senza una solida piattaforma di scienza di base su cui lavorare. Lo straordinario successo dei vaccini Covid-19 “è un buon esempio di ciò che la scienza può fare molto rapidamente –  conclude Iwasaki – ma nulla è successo da un giorno all’altro”.

 

 

 

Leggi anche:

Foto crediti: Envato Elelents (ove non diversamente specificato)

Riproduzione riservata (c)

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.