Si riprende una vecchia teoria mai presa troppo seriamente dagli scienziati.

 

Una vecchia teoria collega i microbi che infettano il nostro corpo con l’insorgenza della demenza. Ma non è mai stata presa in considerazioni perché non in linea con quelli che si possono definire i dogmi scientifici. Ora, però, ci sono ricercatori che la stanno prendendo sul serio.

Due anni fa, l’immunologo e imprenditore dell’editoria medica Leslie Norins si è offerto di assegnare 1 milione di dollari a qualsiasi scienziato potesse dimostrare che il morbo di Alzheimer fosse causato da un germe.

La teoria che un’infezione potesse essere collegata a questa forma di demenza è stata per decenni ai margini della ricerca sulle neuroscienze. La maggior parte dei ricercatori sull’Alzheimer, basandosi su un enorme volume di prove scientifiche, indaga solo su quelli che vengono considerati i principali colpevoli: molecole appiccicose chiamate amiloidi, che nel cervello si aggregano in placche e causano infiammazione, uccidendo i neuroni. L’ipotesi amiloide è diventata “l’unica accettabile”, dice Norins. “I pochi pionieri che lavorato sui microbi e pubblicato articoli al riguardo sono stati ridicolizzati o ignorati”.

E questo è accaduto anche perché alcuni dei primi sostenitori della teoria dell’infezione la vedevano come altra ipotesi in alternativa a quella amiloide. Fino a quando alcune recenti ricerche hanno fornito interessanti indizi che le due idee potrebbero avere in realtà un percorso comune, essere interattive. L’infezione potrebbe essere causa della produzione di grumi amiloidi che innescano poi casi di malattia di Alzheimer. Una concatenazione di eventi che, se confermati, possono avere più punti di attacco terapeutico o preventivo.

I dati, come detto, suggeriscono il ruolo chiave dell’amiloide nei neuroni. Ma è stato sempre considerato solo un rifiuto tossico che accumulandosi causa l’Alzheimer, mentre invece potrebbe avere un suo ruolo attivo nell’aiutare a proteggere il cervello dalle infezioni. E quindi venire prodotto per questo. Ma l’età, o la genetica, potrebbero interrompere i controlli e gli equilibri nel sistema, trasformando l’amiloide da molecola difensiva a molecola cattiva fuori controllo. Per testare questa teoria, ora gli scienziati stanno sviluppando modelli animali che imitano più da vicino il morbo di Alzheimer. “Stiamo prendendo sul serio l’ipotesi infettiva”, afferma il neuroscienziato Bart de Strooper, direttore del Dementia Research Institute presso l’University College di Londra.

 

I neuroni “soffocati” da grumi di amiloidi

L’ipotesi amiloide sostiene che l’Alzheimer deriva da un accumulo di proteine appiccicose e solubili – peptidi amiloidi-β – negli spazi tra le cellule cerebrali. Questi peptidi sono calamitati da un’altra proteina incorporata nelle membrane dei neuroni. Una volta in circolazione, tendono a raggrupparsi in strutture più grandi (grumi) che, se non cancellate in modo efficiente da enzimi speciali, si aggregano in placche. Le placche innescano quindi una cascata di eventi letale: provocano neuro-infiammazione e depongono fasci di proteine intrecciate in grovigli (grovigli tau) soffocanti i neuroni.

I critici dell’ipotesi notano che nel cervello di molte persone senza morbo di Alzheimer si sono trovate all’esame autoptico le stesse placche amiloidi senza però segni di sofferenza neuronale. Inoltre, sottolineano il fallimento di molti studi clinici su trattamenti progettati per sciogliere le placche amiloidi, nessuno dei quali ha però rallentato la malattia. I ricercatori che sostengono la teoria dell’amiloide replicano che sebbene la densità delle placche vari molto tra gli individui, la densità dei grovigli tau che esse innescano è strettamente correlata alla gravità della malattia. E che gli studi clinici falliti sono conseguenza di trattamenti somministrati troppo tardi nel corso della malattia.

Inoltre, esistono anche alcune forme rare e aggressive di malattia di Alzheimer che compaiono presto – tra i 30 e i 60 anni – e che sono ereditarie. Queste forme sono causate da mutazioni nei geni che governano il processo di produzione dell’amiloide e l’infiammazione nel cervello. Decine di altri geni sono stati associati al rischio della forma più comune a esordio tardivo della malattia. Intervengono in vari momenti della produzione, del controllo e dell’eventuale formazione di placche amiloidi. Alcuni di questi sono anche coinvolti nel sistema immunitario automatico o innato, un insieme di meccanismi che si attivano rapidamente per prevenire la diffusione di agenti patogeni nel corpo, e che poi guidano l’infiammazione.

 

Agenti di infezione

I ricercatori che sperano di testare l’ipotesi dell’infezione sono andati a caccia di microbi in migliaia di cervelli post-mortem di persone con Alzheimer. In molti, li hanno trovati. “Ma questi studi mostrano solo correlazioni che possono avere spiegazioni che non hanno nulla a che fare con i meccanismi,” dice de Strooper.

Ruth Itzhaki, biofisica presso l’Università di Manchester, Regno Unito, ha riferito la presenza del virus dell’herpes simplex 1 (HSV1) nel cervello di morti per Alzheimer negli anni ’90. Per lei, la presenza di microbi nel cervello indica un loro ruolo, ed è convinta di avere buone prove che i virus siano una chiave nell’Alzheimer. “La maggior parte di noi ha sempre riconosciuto che l’amiloide è una caratteristica molto importante dell’Alzheimer, ma che non ne sia proprio la causa”, afferma.

Diversi microbi sono stati proposti come trigger di Alzheimer, tra cui tre virus dell’herpes umano e tre batteri: Chlamydia pneumoniae, causa di infezioni polmonari; Borrelia burgdorferi, agente della malattia di Lyme; e, più recentemente, Porphyromonas gingivalis, che porta alla malattia gengivale. In teoria, qualsiasi agente infettivo che può invadere il cervello può avere questo ruolo di innesco (non ci sono buone prove, tuttavia, che SARS-CoV-2, il virus dietro COVID-19, abbia questa capacità, anche se ci vorrebbe molto più tempo per valutare se c’è un legame).

La maggior parte dei gruppi di ricerca in questo campo punta su un microbo preferito, e due studi del 2018 hanno esaminato il ruolo dei virus dell’herpes. Uno, del gruppo di Joel Dudley della Icahn School of Medicine di Mount Sinai a New York City, ha analizzato enormi tranche di dati su geni, proteine e struttura tissutale generati da quasi 1.000 cervelli esaminati post-mortem. Il team ha cercato tracce rivelatrici di virus nel tessuto cerebrale – frammenti di geni o proteine specifiche dell’herpes – e ha concluso che i livelli di virus dell’herpes umano 6A (HHV-6A) e del virus dell’herpes umano 7 erano più alti nelle persone che avevano il morbo di Alzheimer che nei controlli.

Ma altri ricercatori, tra cui il virologo Steven Jacobson del National Institute of Neurological Disorders and Stroke di Bethesda, Maryland, il cui team ha studiato un campione di oltre 1.000 cervelli esaminati post-mortem, non sono riusciti a replicare la scoperta di Dudley. Avessero trovato una conferma si sarebbe potuto ampliare da subito la ricerca su questo filone. Invece, probabilmente occorre trovare nuove conferme.

E questo nonostante l’impressionante numero di cervelli esaminati nello studio di Dudley. La fonte dei dati analizzati sarebbe il problema, afferma Michael Heneka del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative di Bonn. Il cervello delle persone con Alzheimer è di norma in cattive condizioni prima della morte, e il tessuto si rompe ulteriormente prima dell’autopsia; microbi potrebbero facilmente fuoriuscire negli ultimi giorni di vita o dopo la morte. “Non possiamo fare troppe supposizioni basandosi solo su materiale post-mortem per quanto riguarda la patogenesi di una malattia che ha un percorso di sviluppo e di aggravamento di circa tre decenni,” dice Heneka.

È anche vero, però, che il lavoro pubblicato da Dudley è arrivato sulla scia di uno studio decennale svoltosi a Taiwan, che ha seguito più di 8.000 persone a cui è stato diagnosticato il virus dell’herpes simplex, e li ha confrontati con un gruppo di controllo di 25.000 persone che non avevano ricevuto la stessa diagnosi. Il gruppo di persone con herpes aveva un rischio aumentato di 2,5 volte di sviluppare il morbo di Alzheimer, ma tale aumento è stato quasi eliminato in coloro che hanno ricevuto un trattamento farmacologico aggressivo per l’herpes.

Di qui l’avvio di uno studio clinico che terminerà nel 2022. Partito nel 2017, quando un team della Columbia University di New York City ha iniziato a verificare se il farmaco antivirale valacyclovir potesse rallentare il declino cognitivo e la formazione di placche di amiloidi nelle persone con malattia di Alzheimer lieve che avevano anche testato anticorpi positivi al virus dell’herpes simplex. I risultati sono attesi per il 2022.

 

E i test sugli animali?

Quando gli studi umani forniscono solo correlazioni, i ricercatori spesso si rivolgono a esperimenti sugli animali per cercare cause. Ma i modelli animali dell’Alzheimer non sono perfetti. I topi, per esempio, non sviluppano le placche caratteristiche dell’età, a meno che non siano geneticamente progettate per produrle. Il topo transgenico 5xFAD ampiamente usato esprime cinque mutazioni rilevanti nei geni che codificano per la proteina pre-amiloide e uno degli enzimi che lo taglia in β. Questi topi esprimono i geni a livelli alti, e iniziano a sviluppare placche quando hanno solo due mesi. Il neurogenetista Rudolph Tanzi e i suoi colleghi del Massachusetts General Hospital di Charlestown hanno usato il modello murino 5xFAD per indagare su un’idea del 2008.

Tanzi era alla ricerca di geni a rischio di Alzheimer in alcuni nuovi dati genomici umani ed era perplesso nel vedere sempre espresso un gene per CD33, una proteina ampiamente espressa nel sistema immunitario innato. Perché un gene del sistema immunitario innato veniva espresso sempre nei candidati all’Alzheimer? E se il β amiloide non fosse altro che un peptide antimicrobico?

A questo punto, nessuno aveva mai pensato ad un possibile ruolo specifico dell’amiloide-β, nonostante il fatto che la sua antichissima conservazione tra le specie lo farebbe sospettare di forte utilità biologica. Non come rifiuto tossico, quindi. La sequenza genica dell’amiloide-β ha almeno 400 milioni di anni ed è presente in circa due terzi di tutti i vertebrati. Forse ha, o aveva, la funzione di intrappolare i microbi che insidiano il cervello impedendo loro di causare malattie. Terminata la loro funzione dovrebbero venire eliminati. Questo sistema di “pulizia”, però, potrebbe alterarsi quando il cervello invecchia.

Tanzi ha chiesto al suo team di verificare se l’amiloide-β fosse in grado di uccidere in provetta otto comuni microrganismi causa di malattie, tra i quali lo streptococco pneumoniae e l’Escherichia coli. E si è visto che può farlo. Che ha azione anti-microbica (studio pubblicato nel 2010). In esperimenti successivi su topi transgenici per l’Alzheimer umano e su vermi nematoidi, esposti i primi alla Salmonella typhimurium e i secondi alla candida albicans, hanno potuto osservare un’intensa attività degli amiloidi nel formare reti appiccicose che intrappolavano, inghiottivano e disarmavano gli agenti patogeni.

Poi il team ha rivolto la sua attenzione ai virus dell’herpes, individuati come i patogeni umani più frequentemente collegati con il morbo di Alzheimer. Hanno iniettato HSV1 nel cervello dei giovani topi 5xFAD e dei topi normali. Nel giro di tre settimane, i cervelli dei topi transgenici erano punteggiati da placche amiloidi. Quando il team ha ripetuto l’esperimento con una dose letale di HSV1, i topi transgenici hanno vissuto più a lungo dei controlli e le placche sono apparse nel loro cervello in soli due giorni. L’HSV1 è così diffuso che ben oltre la metà delle persone in tutto il mondo lo ospita nel proprio organismo. Poi sono stati testati gli effetti di un altro virus, l’HHV-6, presente nel 10 per cento dei cervelli di soggetti sani, spesso a bassi livelli e con effetti sconosciuti. Comunque, gli studi sono andati avanti e hanno confermato l’ipotesi iniziale, e cioè che la produzione di β-amiloide coincide con una migliore reazione anti-infezione e che quindi c’è una maggiore probabilità di sopravvivenza all’infezione.

Altri esperimenti hanno fornito supporto circostanziale all’ipotesi della protezione antimicrobica. Per esempio, gli scienziati della società biotecnologica Genentech a South San Francisco, in California, hanno dimostrato che una mutazione in un gene noto come PILRA, che si esprime in varie cellule immunitarie, è associata a un ridotto rischio di Alzheimer. Il gene produce una proteina che aiuta l’herpes e altri virus a entrare nei neuroni, e i ricercatori dicono che la mutazione potrebbe impedire questo passe-partout per i virus.

E, cosa più intrigante, un articolo del 2020 del biochimico Yue-Ming Li della Cornell University di New York City spiega un meccanismo che potrebbe collegare la neuro-infiammazione alla produzione di β amiloide. Il team di Li ha scoperto che una proteina chiamata IFITM3 si attiva quando i virus entrano nel cervello. La proteina si lega a uno degli enzimi che fanno amiloidi, γ-secretasi, e aumenta la produzione di amiloide.

Li e il suo team hanno esaminato campioni provenienti da banche cerebrali e hanno scoperto che l’espressione del gene IFITM3 aumenta con l’età. E che è anche più alta nel cervello di persone con malattia di Alzheimer. Inoltre, negli esperimenti su cellule cerebrali, hanno scoperto che una molecola amplificatrice dell’infiammazione, una citochina chiamata interferone, aumenta i livelli sia di IFITM3 sia di β amiloide (anche nei campioni di cervello umano, più IFITM3 più interferone più β amiloide). Li sta ora studiando se IFITM3 può essere un biomarcatore utile in studi clinici di terapie antinfiammatorie o di farmaci che prendono di mira γ-secretasi.

Questi risultati sono “un grande passo avanti”, dice de Strooper, perché rivelano il tipo di cascata infiammatoria che caratterizza molte malattie complesse, tra cui il cancro. Il processo “può essere innescato sia da mutazioni che causano il morbo di Alzheimer ereditario sia da situazioni infiammatorie o infettive che portano a più amiloide”.

Per quanto riguarda il premio di Norins, 40 candidati hanno finora presentato un lavoro nella speranza di andarsene con il premio in denaro a marzo, quando sarà annunciato il vincitore. Norins è consapevole dell’enormità del compito. La prova che un germe causi l’Alzheimer, dice, sarà “la prova più difficile da fornire”.

 

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Foto crediti: Envato Elelents (ove non diversamente specificato)

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