Sembra abbiano un potere sinergico con i vaccini anti-Covid di cui sono in corso i test sugli uomini. Ne aumenterebbero gli effetti nelle persone anziane.

 

Covid-19 rappresenta una grande minaccia per le persone anziane e i vaccini spesso non sembrano funzionare bene proprio nel gruppo dei soggetti over 65. Gli scienziati sperano che i farmaci che ringiovaniscono il sistema immunitario possano essere validi coadiuvanti. A differenza del vino pregiato, il corpo umano non migliora con l’età. L’udito svanisce, la pelle perde elasticità e consistenza, le articolazioni si “arrugginiscono”. Anche il sistema immunitario del corpo perde parte del suo vigore. Questo fenomeno, noto come immuno-senescenza, potrebbe spiegare perché le fasce di età più anziane sono così duramente colpite da Covid-19. E c’è un’altra implicazione preoccupante: i vaccini, che incitano il sistema immunitario a combattere gli invasori, spesso si esprimono male nelle persone anziane. La strategia migliore per sedare la pandemia potrebbe fallire esattamente nel gruppo che ha più bisogno di aiuto.

Gli scienziati sanno da decenni che l’invecchiamento del sistema immunitario può lasciare il corpo incline alle infezioni e indebolire la loro risposta ai vaccini. Nel mese di giugno 2020, in piena pandemia, la Food and Drug Administration statunitense (FDA) ha annunciato che un vaccino Covid-19 avrebbe dovuto proteggere almeno la metà degli individui vaccinati per essere considerato efficace, ma la protezione negli adulti più anziani potrebbe anche non rientrare nella percentuale richiesta. “Nessun vaccino sarà efficace negli anziani come lo è nei giovani”, afferma Matt Kaeberlein, gerontologo dell’Università di Washington a Seattle. “Questa è una quasi certezza”.

Il sistema immunitario umano è incredibilmente complesso e l’invecchiamento colpisce quasi ogni sua componente. Alcuni tipi di cellule immunitarie si esauriscono: per esempio, gli adulti più anziani hanno meno cellule T “bambine” in grado di memorizzare i nuovi invasori da attaccare e meno cellule B, quella che producono anticorpi che si attaccano agli agenti patogeni invasori e li prendono di mira per la distruzione. Le persone anziane tendono anche a sperimentare un’infiammazione cronica di basso grado, un fenomeno legato alle “difese esaurite”. Anche se alcune infiammazioni sono parte fondamentale di una risposta immunitaria sana, questa sorta di bassa infiammazione sempre presente (un continuo stato di attivazione interna immatura) rende il sistema immunitario molto meno reattivo agli insulti esterni. “Questo stato infiammatorio cronico e generalizzato è la causa di gran parte della disfunzione immunitaria che spesso vediamo nei soggetti anziani”, dice Kaeberlein. Il risultato è una reazione più blanda alle infezioni e una risposta offuscata ai vaccini, che funzionano stimolando il sistema immunitario a combattere un agente patogeno senza causare effettivamente malattie. Ma se hanno poco da stimolare, falliscono nell’obiettivo.

Con circa 50 candidati vaccini Covid-19 attualmente in fase di test nell’uomo, i ricercatori dicono che non è ancora chiaro come funzioneranno negli adulti più anziani. Nella sua fase I di studio su 40 persone di età pari o superiore a 56 anni, Moderna, di Cambridge, Massachusetts, ha riferito che il suo candidato mRNA-1273 ha suscitato livelli di anticorpi simili a quelli suscitati in una fascia di età più giovane. La biotecnologica cinese Sinovac, di Pechino, che ha provato il suo candidato CoronaVac in uno studio di fase I/II che ha incluso 421 adulti tra i 60 e gli 89 anni, ha annunciato in un comunicato stampa che sembra funzionare anche negli adulti più anziani come nei più giovani. Tuttavia, uno studio di fase I condotto dalla società farmaceutica internazionale Pfizer e BioNTech a Mainz, in Germania, ha dimostrato che il loro vaccino BNT162b2 provoca una risposta immunitaria negli adulti più anziani inferiore della metà rispetto a quella espressa nei più giovani. Altro dubbio riguarda l’efficacia degli anticorpi prodotti dagli anziani, proteggono allo stesso modo di quelli che hanno sviluppato i malati di pari età guariti?

Se i vaccini Covid-19 hanno prestazioni inferiori negli adulti più anziani, tocca ai ricercatori trovare modi per ottenere una risposta più forte. Alcuni vaccini antinfluenzali, per esempio, includono ingredienti d’amplificazione immunitari o dosi più elevate dell’antigene virale. Ma alcuni scienziati dicono che c’è un’opzione migliore. Stanno sviluppando e testando farmaci che potrebbero migliorare il modo in cui gli adulti più anziani rispondono ai vaccini e potrebbero anche aiutarli a combattere i virus in modo più efficace al momento del contagio. La strategia? Piuttosto che lavorare con i limiti del sistema immunitario che invecchia, stanno progettando di ringiovanirlo.

 

Per sempre giovani

Molti ricercatori sono diventati vecchi cercando di individuare modi per invertire il processo di invecchiamento. Nell’ultimo decennio, tuttavia, sono stati compiuti seri progressi nell’identificazione di particolari bersagli molecolari che potrebbero aiutare in questa ricerca. Quali i passi avanti più promettenti? Quali le molecole che sembrano funzionare?

Una classe promettente di farmaci anti-invecchiamento agisce sui percorsi coinvolti nella crescita cellulare. Questi farmaci inibiscono una proteina nota come mTOR. In laboratorio, l’inibizione dell’mTOR allunga la durata della vita negli animali, dai moscerini della frutta ai topi. “MTOR è uno dei meccanismi biologici probabilmente multipli che contribuiscono al motivo per cui invecchiamo e perché i nostri sistemi di organi iniziano a declinare”, dice Joan Mannick, co-fondatrice e responsabile medico di resTORbio, una società biotecnologica con sede a Boston, Massachusetts, che mira a sviluppare terapie anti-invecchiamento.

In uno studio pubblicato nel 2018 e condotto quando la Mannick era al Novartis Research Institutes di Cambridge, Massachusetts, lei e i suoi colleghi hanno cercato di “spegnere” mTOR negli adulti anziani per vedere se questo avrebbe comportato un miglioramento della funzione immunitaria e tassi di infezione più bassi. I 264 partecipanti anziani allo studio hanno ricevuto un inibitore mTOR a basso dosaggio o un placebo per sei settimane. Coloro che hanno ricevuto il farmaco hanno avuto meno infezioni nell’anno successivo allo studio e una migliore risposta al vaccino antinfluenzale. Sulla base del lavoro sull’inibizione di mTOR, Mannick, una volta passata a resTORbio, ha lanciato uno studio di fase III nel 2019 per vedere se un inibitore mTOR simile chiamato RTB101 fosse in grado di evitare malattie respiratorie negli adulti più anziani. Per esempio le polmoniti virali.

Tale studio non è riuscito però a mostrare l’effetto desiderato, forse perché le infezioni sono state monitorate da auto-diagnosi dei sintomi, piuttosto che richiedere un test di laboratorio per confermare l’infezione, come nel lavoro precedente fatto a Cambridge.

Ma i dati di questo studio, e del precedente, hanno comunque dimostrato che i partecipanti che hanno ricevuto l’inibitore mTOR avevano meno infezioni gravi da coronavirus circolanti e recuperato più velocemente dalle infezioni rispetto al gruppo placebo. Gli studi sono stati precedenti alla pandemia da SARS-CoV-2, ma suggeriscono che RTB101 potrebbe ridurre la gravità dell’infezione. E la società resTORbio sta ora testando questa idea negli Stati Uniti su 550 residenti di case di cura di età pari o superiore a 65 anni. Ricordiamo che l’inibitore di mTor è un farmaco già approvato e in sperimentazione per una sana longevità. RTB101, infatti, è simile a un inibitore mTOR già approvato, la rapamicina, farmaco immuno-soppressore. Il sirolimus è il farmaco immunosoppressore usato per prevenire il rigetto nei trapianti d’organo. Il sirolimus è un antibiotico macrolide scoperto come prodotto di un batterio in un campione di terreno proveniente da Rapa Nui, il nome indigeno dell’Isola di Pasqua, e per questo motivo il farmaco è anche chiamato rapamicina. La rapamicina nei mammiferi ha come bersaglio un enzima, la serina-treonina-chinasi, che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule. Diversi nuovi farmaci antitumorali sono mirati ad inibire questo enzima.

Almeno altri quattro gruppi stanno testando la rapamicina in un piccolo numero di individui infetti come possibile terapia Covid-19; un gruppo sta sperimentando il farmaco esclusivamente in adulti di età pari o superiore a 60 anni.

Anche il farmaco per il diabete di tipo 2, la metformina, “spegne”, indirettamente, l’attività di mTOR. Alcuni studi suggeriscono che le persone che prendono la metformina hanno meno probabilità di essere ricoverate in ospedale o di morire se contraggono Covid-19. Un piccolo studio retrospettivo in Cina ha scoperto che la mortalità tra gli individui ricoverati in ospedale con Covid-19 che assumeva la metformina era del 2,9% rispetto al 12,3% nelle persone che non assumevano il farmaco. I ricercatori dell’Università del Minnesota a Minneapolis hanno analizzato i dati su individui ricoverati in ospedale con Covid-19 che avevano un’età media di 75 anni, alcuni dei quali stavano già assumendo metformina per l’obesità o il diabete. Hanno trovato una significativa riduzione della mortalità tra le donne che prendevano la metformina, ma non tra gli uomini. Carolyn Bramante, ricercatrice sull’obesità che ha condotto lo studio dell’Università del Minnesota, sottolinea che malattie come il diabete e l’obesità portano ad alcuni degli stessi deficit immunitari che si verificano in età avanzata. Lei e i suoi colleghi hanno in programma di avviare una sperimentazione su 1.500 persone dai 30 anni in su per determinare se la metformina aiuta a evitare l’infezione da SARS-CoV-2 o a prevenire i peggiori esiti nelle persone già infette. Nel frattempo, Jenna Bartley, che studia l’invecchiamento presso l’Università del Connecticut a Storrs, sta valutando se la metformina può aumentare le risposte al vaccino antinfluenzale in una piccola sperimentazione su adulti anziani. L’idea, basata sul suo lavoro nei topi, è che la metformina possa migliorare il metabolismo energetico delle cellule T del sistema immunitario, rendendole migliori nel rilevare nuove minacce. Ringiovanendole. Kaeberlein sottolinea che nessuno è abbastanza sicuro di come funziona la metformina perché ha tanti obiettivi.

 

L’infiammazione da combattere

mTOR è un classico bersaglio anti-invecchiamento, ma non è l’unico. James Kirkland, che studia l’invecchiamento cellulare presso la Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, dice: “Molti dei cambiamenti immunitari che vengono con l’invecchiamento portano allo stesso risultato: l’infiammazione. Quindi i ricercatori stanno esaminando farmaci che spengano l’infiammazione”. E questo è quanto, per esempio, è in grado di fare una corretta alimentazione, come quella della Dieta Mediterranea. questo sintomo.

Arne Akbar, immunologo presso l’University College di Londra, ha dimostrato che il farmaco antinfiammatorio losmapimod, che è in fase di sviluppo come terapia per la distrofia muscolare, potrebbe contribuire ad aumentare l’immunità. In uno studio del 2018, i ricercatori hanno iniettato il virus della varicella nella pelle degli adulti anziani. Anche se queste persone erano già state esposte alla varicella, la loro risposta immunitaria era scarsa, ostacolata dall’eccesso di infiammazione. Quando il team ha dato ai partecipanti allo studio losmapimod, ha abbattuto l’infiammazione di circa il 70% e ha migliorato le loro risposte immunitarie. E attualmente è in corso uno studio di fase III su 400 persone per indagare se il farmaco può prevenire la morte e l’insufficienza respiratoria nelle persone anziane ricoverate con Covid-19.

 

I senolitici

Un altro gruppo di molecole, chiamate senolitici, aiuta a ripulire il corpo di cellule che hanno smesso di dividersi ma non moriranno. Queste cellule senescenti sono naturalmente cancellate dal sistema immunitario, ma con l’invecchiamento del corpo, iniziano ad accumularsi, aumentando l’infiammazione. Sono inutili, morte, ma non eliminate. Restano lì, come rifiuti. Kirkland e un team della Mayo Clinic ha da poco avviato una sperimentazione su 70 persone per testare se un senolitico chiamato fisetin, che si trova nelle fragole ed è venduto come integratore, può frenare la progressione di Covid-19 negli adulti di età pari o superiore a 60 anni. Lo stesso team in programma di testare se fisetin è in grado di prevenire l’infezione da Covid-19 nei residenti delle case di cura. Il gioco biologico ha sempre la stessa chiave: disinnescare l’infiammazione cronica cellulare conseguenza dell’invecchiamento per far ringiovanire sia l’organismo sia il sistema immunitario. Nessun senolitico è attualmente stato approvato per il trattamento clinico, tuttavia.

Kaeberlein aggiunge però che per lui gli inibitori di mTOR sono gli anti-invecchiamento più promettenti. E iniziano a essere molti gli studi che lo dimostrano. Secondo i suoi calcoli, inoltre, se la rapamicina funziona allo stesso modo nelle persone come nei topi, potrebbe ridurre la mortalità da Covid-19 del 90%. “Dobbiamo trovare il modo di spegnere i meccanismi fondamentali dell’invecchiamento nel periodo in cui stiamo vaccinando le persone”.

In generale, lo sviluppo di farmaci per migliorare la funzione immunitaria sembra una strategia molto più intelligente rispetto alla creazione di vaccini specificamente per le persone anziane. Farmaci ringiovanenti e di amplificazione immunitaria. Ci sono, sono allo studio e presto saranno realtà.

 

 

 

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Foto crediti: Envato Elelents (ove non diversamente specificato)

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