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Il virus può danneggiare i polmoni, il fegato e il tessuto renale cresciuti in laboratorio, il che potrebbe spiegare alcune gravi complicanze della Covid-19.
Esistono laboratori che coltivano organi umani in miniatura da utilizzare per numerosi studi in vari campi biomedici. Attualmente, i ricercatori si sono concentrati sugli effetti del coronavirus sui diversi organi. Soprattutto per comprendere che cosa combina questo virus infettando l’organismo, come lo devasta e quali sono i suoi bersagli preferiti.
Gli organi in miniatura mimano per quanto possibile quelli a grandezza naturale che costituiscono il corpo umano. E in vitro si possono anche riprodurre le complesse interazioni tra i diversi organi.
Gli studi condotti su questi organoidi stanno rivelando la versatilità del virus negli organi invasi, dai polmoni al fegato, ai reni e all’intestino. I ricercatori stanno anche sperimentando farmaci in questi mini tessuti per vedere se tali terapie potrebbero essere candidate per il trattamento delle persone.
I medici sanno da pazienti ospedalizzati e autopsie che SARS-CoV-2 può avere un effetto devastante sugli organi. Ma non è chiaro se alcuni di questi danni siano direttamente causati dal virus o da complicazioni secondarie dell’infezione. Più gruppi di ricerca stanno cercando risposte proprio dagli organoidi.
“La grande proprietà degli organoidi è che assomigliano alla vera morfologia dei tessuti”, afferma Thomas Efferth, biologo cellulare dell’Università Johannes Gutenberg di Magonza, in Germania.
I virologi studiano in genere i virus utilizzando linee cellulari o cellule animali coltivate in piastrine. Ma queste soluzioni non modellano bene l’infezione SARS-CoV-2 perché non imitano ciò che accade nel corpo, affermano i ricercatori. Per esempio, non è raro che un farmaco antivirale efficace sulle cellule in vitro sia poi un flop negli esseri viventi. E questo perché non ci si è mai addentrati nelle interazioni tra i diversi organi e su come il virus li colpisce, se li colpisce.
Gli organoidi dimostrano meglio cosa fa la SARS-CoV-2 ai tessuti umani, afferma Núria Montserrat, biologa sulle cellule staminali presso l’Istituto di bioingegneria della Catalogna a Barcellona, Spagna. Possono essere coltivati per includere più tipi di cellule e assumere la forma dell’organo originale in poche settimane, spiega Montserrat. Sono anche meno costosi dei modelli animali ed evitano le preoccupazioni etiche che altre soluzioni pongono.
Ma gli studi sulla SARS-CoV-2 negli organoidi hanno dei limiti perché non riflettono ancora bene la diafonia, le interferenze e le disarmonie, tra gli organi che si verificano nel corpo, il che significa che i risultati dovranno poi essere validati in modelli animali e studi clinici, afferma Bart Haagmans, un virologo all’Erasmus MC di Rotterdam, Paesi Bassi. E qui si avverte una diaspora tra biologi clinici e virologi. Ma intanto studiare i virus sui mini-organi consente di limitare errori di valutazione degli studi sulle sole cellule in vitro.
Una delle scoperte chiave effettuata grazie agli organoidi è ciò che la SARS-CoV-2 fa alle cellule del sistema respiratorio, dalle vie aeree superiori ai polmoni. Kazuo Takayama, un biologo di cellule staminali presso l’Università di Kyoto, in Giappone, e i suoi colleghi hanno sviluppato organoidi bronchiali con quattro tipi distinti di cellule, costituiti da cellule congelate derivate dallo strato bronchiale esterno o epitelio. Quando il suo team ha infettato gli organoidi con SARS-CoV-2, ha scoperto che il virus prende di mira principalmente le cellule staminali che ricostituiscono le cellule dell’epitelio note come cellule basali, ma non riesce a entrare facilmente nei pool di cellule protettive e secretive. Il team, che ha pubblicato il suo lavoro su bioRxiv, ora prevede di studiare se il virus può diffondersi dalle cellule basali ad altre cellule. Dalle vie aeree superiori, il virus può entrare nei polmoni e causare insufficienza respiratoria, una grave complicazione di Covid-19.
Utilizzando mini-polmoni in vitro, Shuibing Chen, un biologo di cellule staminali della Weill Cornell Medicine di New York City, ha dimostrato che alcune cellule muoiono dopo essere state infettate e che il virus induce la produzione di proteine note come chemochine e citochine, che possono innescare una risposta immunitaria massiccia. Molte persone con grave Covid-19 subiscono una reazione immunitaria nota come tempesta di citochine, che può essere letale. Chen, che ha pubblicato i suoi risultati su bioRxiv, aggiunge però che non si è capito perché alcune cellule polmonari muoiono: per i danni causati dal virus? Per distruzione autoindotta? Perché fagocitate dalle cellule immunitarie di difesa? “Sappiamo che le cellule muoiono ma non sappiamo come”, dice Chen, il cui approccio nella creazione di organoidi è tecnicamente diverso da quello di Takayama. Invece di crearli da cellule adulte, usa cellule staminali pluripotenti che possono svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo. Gli organoidi coltivati in questo modo possono includere più tipi di cellule, ma il risultato finale è meno maturo e quindi potrebbe non rappresentare in pieno il tessuto adulto, spiega Chen, che ora sta sviluppando organoidi polmonari che hanno anche cellule immunitarie.
Come viaggia il virus nel corpo? Non con il sangue, ma con i vasi sanguigni. Dai polmoni, SARS-CoV-2 può diffondersi ad altri organi, ma i ricercatori non erano sicuri di come il virus si diffondesse. Lo hanno scoperto, sempre grazie ai mini-organi, Montserrat e i suoi colleghi e lo hanno pubblicato a maggio su Cell. Negli esperimenti sugli organoidi, anch’essi ottenuti da cellule staminali pluripotenti, hanno dimostrato che SARS-CoV-2 può infettare l’endotelio, ossia le cellule che rivestono i vasi sanguigni, che quindi consente alle particelle virali di fuoriuscire nel sangue e circolare nel corpo. Anche i rapporti sulla patologia dei vasi sanguigni danneggiati nelle persone con Covid-19 supportano questa ipotesi, afferma Josef Penninger, un bio-ingegnere genetico dell’Università della British Columbia a Vancouver, in Canada, e co-autore dello studio della Montserrat. Le cellule di difesa individuano le particelle virali nelle cellule dei vasi sanguigni e le attaccano, danneggiandole, creando “ferite” che creano trombi per ripararsi. E così via.
Ma andiamo avanti sulla via di acceso tramite la rete dei vasi sanguigni. Gli studi sugli organoidi hanno fatto vedere che una volta nel sangue, il virus può infettare direttamente diversi organi, incluso il rene, dicono Penninger e Montserrat. Sebbene il virus abbia infettato gli organoidi renali e alcune cellule siano morte, i ricercatori non sono sicuri al 100 per cento che sia questa la causa diretta della disfunzione renale osservata in alcuni pazienti. O almeno loro ne sono sicuri, ma scientificamente occorrono ancora ulteriori studi per avere conferma da quanto visto sugli organoidi.
E il fegato? Un altro studio sugli organoidi epatici ha scoperto che il virus può infettare e uccidere le cellule che contribuiscono alla produzione della bile, note come colangiociti. Molti ricercatori hanno pensato che il danno epatico riscontrato nelle persone con Covid-19 fosse causato da una risposta immunitaria iperattiva o da effetti collaterali di farmaci, dice Bing Zhao, biologo cellulare dell’Università di Fudan a Shanghai, in Cina, che ha pubblicato i suoi risultati su Protein & Cell. Il suo lavoro “suggerisce che il virus può attaccare direttamente il tessuto epatico, che può causare danni al fegato”.
Il virus può anche replicarsi nelle cellule che rivestono l’intestino tenue e crasso, note come enterociti, secondo uno studio scientifico che ha utilizzato organoidi intestinali.
Sebbene tali risultati siano illuminanti, l’utilizzo degli organoidi per studiare l’interazione virus-ospite è solo agli inizi, afferma Haagmans, che ha sviluppato gli organoidi intestinali. “È troppo presto per dire quanto siano rilevanti”, afferma. Sono necessari sistemi organoidi più complessi per capire meglio come il virus interagisce con il sistema immunitario del corpo per causare danni, concordano i ricercatori. Occorre riprodurre le interferenze tra gli organi.
“Siamo abbastanza fiduciosi ora che il virus che causa Covid-19 può infettare il tessuto al di fuori del polmone e contribuire in modo significativo alla malattia“, sintetizza Penninger. Ma i risultati più gravi, come danni ai reni e al cuore, sono probabilmente dovuti a una combinazione di infezione virale e di un’eccessiva risposta immunitaria, conclude.
Gli scienziati stanno ora anche studiando se gli organoidi possono essere utilizzati per “modellare” e “modulare” la reazione dei farmaci nel corpo. La speranza è che gli organoidi possano essere utilizzati per testare potenziali terapie Covid-19, alcune delle quali sono già arrivate a studi clinici, sull’uomo, senza test approfonditi su modelli cellulari e animali. E questo per l’emergenza. Ma si rischia di dare il via libera a farmaci con effetti collaterali oltre i benefici o addirittura inutili per un virus che agisce in modo diverso da altri noti.
“Molti studi clinici sono stati progettati sulla base delle precedenti conoscenze di altri coronavirus e sono stati lanciati senza un’attenta valutazione nei sistemi modello – conferma Chen -. Di conseguenza, molti di questi studi hanno fallito o hanno portato a risultati discutibili”. Chen ha esaminato circa 1.200 farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per altre malattie e ha scoperto che il farmaco antitumorale imatinib ha soppresso la SARS-CoV-2 negli organoidi polmonari. Da allora sono stati lanciati numerosi studi clinici sull’uomo del farmaco come trattamento per Covid-19. Altri gruppi stanno anche testando farmaci contro il coronavirus negli organoidi, con un certo successo. “Sapremo solo alla fine di questo processo quale sia il valore predittivo di questi sistemi per testare l’efficacia dei farmaci”, conclude Haagmans.
