Covid-19, il ruolo del sistema immunitario nella malttia

 

In corso studi per capire come mediare la risposta immunologica e sperimentare nuovi trattamenti.

 

Come uccide Covid-19? L’incertezza sta ostacolando la capacità dei medici di scegliere i trattamenti più giusti, ai ricercatori di capire che cosa combina il virus quando infetta una persona e anche le pubblicazioni scientifiche sono rese meno preziose dalla fretta di rendere note osservazioni che potrebbero essere importanti se fossero complete e riguardassero un numero di casi sufficientemente ampio.

Pochi successi con un trattamento non danno la soluzione, se non si capisce il meccanismo d’azione per cui in quei casi ha funzionato e in altri no, o non con la stessa efficacia. Inoltre, quali organi coinvolge il virus, perché in alcuni crea ictus senza sintomi, in altri usa il sistema immunitario ospite per diffondersi, in altri non riesce a varcare in modo sufficiente le cellule da colpire.

La scienza vacilla nelle sue certezze quando un paziente in terapia intensiva muore, quando un farmaco riesce a salvare una vita ma non un’altra, quando la gravità si smorza ma la carica virale nell’organismo resta. E a distanza ormai di oltre tre mesi dal focolaio cinese di Wuhan, dai primi morti, dal primo dilagare del contagio, dai primi tentativi di contenere la disseminazione virale tra gli uomini, dall’isolamento dei cappi di questo nuovo coronavirus e dal verificare che ha già subito quasi 50 mutazioni, immunologi e virologi sperano soprattutto in un vaccino efficace. O che il virus diventi “tranquillo”.

 

Perché la scienza vacilla?

Perché dal punto di vista dei farmaci, nell’urgenza salvavita, si usano dosaggi eccessivi, mixer senza base scientifica, monitoraggi a volte incompleti. Dalla Cina agli Stati Uniti, passando per l’Europa.

 

La domanda quindi è sempre più impellente: come uccide Covid-19? E quanto incidono i farmaci negli aggravamenti?

A Wuhan c’è un medico, un urologo, infettatosi lavorando in prima linea, aggravatosi a tal punto da essere intubato, sottoposto a tutti i farmaci possibili e immaginabili, dall’antimalarico all’eparina, agli antivirali e agli steroidi, ne sta uscendo ora dopo 99 giorni di terapia intensiva. Ma è ancora ricoverato e soprattutto non è chiaro ai colleghi medici che l’hanno assistito che cosa ha funzionato, se qualcosa ha funzionato.

I medici in molte rianimazioni stanno cercando farmaci che smorzano la risposta immunitaria, ma al tempo stesso rischiano di compromettere anche la lotta dell’organismo contro il coronavirus.

 

Come uccide Covid-19?

L’incertezza sul fatto che sia il virus stesso – o la risposta del sistema immunitario di una persona – che alla fine travolge gli organi di un paziente, sta rendendo difficile determinare il modo migliore per curare i pazienti gravemente malati. I dati clinici suggeriscono che il sistema immunitario abbia un ruolo nel declino e nella morte delle persone infette dal nuovo coronavirus, e questo ha spinto trattamenti come quelli con gli steroidi, che frenano la risposta immunitaria. Ma alcuni di questi trattamenti agiscono ampiamente per sopprimere il sistema immunitario, alimentando i timori che potrebbero effettivamente ostacolare la capacità dell’organismo di tenere sotto controllo l’infezione virale.

 

Quali i dubbi degli immunologi?

“La mia più grande paura è che questo venga portato all’estremo per disattivare la risposta immunitaria”, dice a alla rivista Nature Daniel Chen, direttore dell’immunologia all’IGM Biosciences a Mountain View, California. “Non puoi abbattere il sistema immunitario in un momento in cui sta combattendo un’infezione”.

 

C’è una “gara” per trovare il trattamento che funziona. Questo complica la ricerca della chiarezza?
Sembra di sì. I pazienti affetti da coronavirus stanno mandando in tilt gli ospedali di tutto il mondo e i medici passano acriticamente in rassegna flussi di dati incompleti e pre-stampe di lavori che non sono stati mai sottoposti a revisione paritaria, così come normalmente viene fatto per garantirne la scientificità, faticando quindi nel trovare in modo lucido il modo per aiutare i loro pazienti e condividere, poi, le loro esperienze positive sui social media. L’uso in tempo reale dei social media è un altro errore che favorisce il caos nei trattamenti. Alcuni medici stanno attualmente provando cocktail di terapie, non dimostrate nell’efficacia, nel tentativo disperato e meritevole di salvare vite umane. Ma poi si aggiungono informazioni distorte alle conoscenze sul virus. “Molti colleghi guardano i pazienti deteriorarsi davanti ai loro occhi e c’è una motivazione molto forte per raggiungere qualsiasi terapia che si ritenga possa essere efficace”, afferma Kenneth Baillie, un anestesista di terapia intensiva presso l’Università di Edimburgo, Regno Unito. E confessa: “Non mi è mai capitato di sentirmi così spesso impotente ai piedi di un letto come con questo virus”.

 

Che cosa insegna l’esperienza cinese?

Le prime analisi sui pazienti con coronavirus in Cina hanno suggerito che potrebbe non essere solo il virus che devasta i polmoni e uccide. Una risposta immunitaria iperattiva potrebbe anche far ammalare gravemente le persone o causarne la morte. Alcune persone che erano gravemente malate di Covid-19 avevano nel sangue alti livelli di proteine ​​chiamate citochine, alcune delle quali sono prodotte per aumentare la risposta immunitaria. Tra queste c’è una piccola ma potente proteina di segnalazione chiamata interleuchina-6 (IL-6). IL-6 è un richiamo alle armi per alcuni componenti del sistema immunitario, comprese le cellule chiamate macrofagi. I macrofagi alimentano l’infiammazione e possono anche danneggiare le normali cellule polmonari. Il rilascio di queste citochine, noto come tempesta di citochine, può verificarsi anche con altri virus, come l’HIV.
Il trattamento ideale, quindi, sarebbe un farmaco che blocca l’attività dell’IL-6 e riduce il flusso di macrofagi nei polmoni. Tali farmaci, noti come inibitori dell’IL-6, esistono già per il trattamento dell’artrite reumatoide e di altri disturbi. E attualmente i ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando alacremente per testare farmaci di questo tipo.

La sfida è quindi immunitaria?

Sì, ma c’è un problema. “A livello globale non ci sono quantitativi sufficienti di nuovi inibitori dell’IL-6 da sperimentare in trattamenti completi, e molti medici si stanno rivolgendo agli steroidi che in generale abbattono il sistema immunitario”, ammette James Gulley, un immuno-oncologo del National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland. E continua: “Gli inibitori dell’IL-6 possono sopprimere solo le risposte immunitarie regolate dall’IL-6, consentendo ad altre risposte immunitarie che potrebbero aiutare il corpo a combattere Covid-19 di continuare. Ma gli steroidi e alcune altre terapie che agiscono più in generale potrebbero ridurre significativamente la capacità del corpo di combattere le infezioni. Questi farmaci non solo sopprimono i macrofagi, ma anche le cellule immunitarie chiamate cellule T-CD4, che sono cruciali per avviare le risposte immunitarie (le linee di difesa), e sopprimono anche le cellule T-CD8, che sono i killer dei virus che invadono il corpo, in grado di distruggere le cellule infettate con maggiore precisione rispetto ai macrofagi”. “Quando le cose peggiorano, vengono somministrati steroidi – continua Gulley -. E sono un po’ preoccupato per la strada intrapresa da alcuni medici, ossessionati dalla gravità dei loro pazienti”.

 

Non sarebbe meglio, allora, aiutare la battaglia naturale dell’organismo?
Daniel Chen, da immunologo, osserva che sebbene i livelli di IL-6 siano elevati in alcuni pazienti acuti, anche le cariche virali restano elevate, suggerendo che il corpo sta ancora combattendo un’infezione virale attiva. “Devo presumere che ci sia una forte risposta immunitaria antivirale in corso, importante per questi pazienti – afferma -. E in tal caso, ridurre le cellule T, CD4 e CD8, potrebbe compromettere tale risposta”.

Che cos’è lo studio RECOVERY?

Steroidi e altri immunosoppressori sono già in fase di test contro il coronavirus negli studi clinici. A marzo, i ricercatori britannici hanno lanciato lo studio RECOVERY, uno studio clinico randomizzato che valuterà il desametasone steroideo e altri potenziali trattamenti per Covid-19. Ciò preoccupa però la reumatologa Jessica Manson dell’University College Hospital di Londra. Perché? “Le sperimentazioni in epidemie precedenti causate da coronavirus correlati (‘parenti’ del nuovo causa di Covid-19) suggeriscono che gli steroidi hanno scarsi benefici e potrebbero persino ritardare il tempo necessario ai pazienti stessi per liberarsi del virus”, dice la Manson. E lo studio RECOVERY richiede di somministrare i trattamenti prima che i pazienti si ammalino gravemente e non abbiano altra possibilità.

Peter Horby, che studia malattie infettive all’Università di Oxford nel Regno Unito ed è il coordinatore dello studio RECOVERY, sottolinea che lo studio utilizzerà dosi relativamente basse di steroidi: “Le dosi più alte non sono raccomandate di routine, ma l’ipotesi è che siano efficaci le dosi più basse. E molte autorità, compresa l’Organizzazione mondiale della salute (OMS), raccomandano una sperimentazione”. Soprattutto per avere un’arma quando ancora non c’è gravità.

 

Si parla anche di terapia di combinazione. Di che cosa si tratta?

“Una combinazione di danni sia da un virus che infetta sia dalla risposta immunitaria ad esso non è rara – afferma Rafi Ahmed, virologo-immunologo della Emory University di Atlanta, in Georgia -. Gli effetti di virus come il norovirus (virus gastrointestinale) che fanno ammalare le persone quasi immediatamente dopo l’infezione, sono probabilmente dovuti al virus stesso. Al contrario, le persone infette da coronavirus non mostrano sintomi fino a diversi giorni dopo l’infezione. A quel punto, il danno collaterale della risposta immunitaria spesso contribuisce alla malattia”.

Il virologo-immunologo americano aggiunge: “È molto difficile selezionare ciò che è dovuto al virus stesso e ciò che dipende dalla risposta immunitaria. Quasi sempre la gravità è la risultante della combinazione delle due cause”.

In assenza di una risposta positiva a un trattamento, Ahmed spera che la ricerca arrivi a una terapia di combinazione. La sua idea: “Un inibitore dell’IL-6 che non sopprima completamente il sistema immunitario, combinato con un farmaco antivirale che colpisce direttamente il virus”.

 

Altri farmaci che inibiscono il sistema immunitario sono in fase di sperimentazione?

Sì, tra cui uno che prende di mira una proteina di segnalazione chiamata IL-1 e “può fornire un modo per ridurre le risposte immunitarie specifiche senza ostacolare le cellule T CD4 e CD8”, puntualizza Chen.

 

Data l’emergenza, però, i risultati dei test clinici potrebbero non essere corretti. Perché?

L’anestesista Baillie è preoccupato perché le sperimentazioni potrebbero venire inquinate nei risultati dall’uso diffuso di steroidi per trattare i pazienti con coronavirus: “Accade in tutti i reparti”. E sopprimere le risposte immunitarie nei pazienti con coronavirus, osserva Baillie, a volte porta qualche beneficio. Cosa fare, quindi, per uscire dal caos dei trattamenti? “L’unica cosa responsabile da fare è di usarli rigidamente nel contesto di studi clinici randomizzati i cui dati siano via via a disposizione di tutti ufficialmente – propone -. Non esiste altro modo per sapere se un trattamento funziona”.