Cosa dice la neuroscienza della motivazione sui farmaci GLP-1

Anche prima dell’era dei farmaci dimagranti GLP-1, il neuroscienziato della Wake Forest University Wayne Pratt ha dedicato il suo laboratorio di ricerca a comprendere meglio come il cervello regoli la motivazione alimentare.

 

 

Anche prima dell’era dei farmaci dimagranti GLP-1, il neuroscienziato della Wake Forest University Wayne Pratt ha dedicato il suo laboratorio di ricerca a comprendere meglio come il cervello regoli la motivazione alimentare.

Ora, con il GLP-1 un nome noto, la sua ricerca ha implicazioni ancora più grandi e immediate: sappiamo che farmaci come Ozempic, sviluppati per trattare il diabete perché abbassano la glicemia, sopprimono anche l’appetito. Ma non sappiamo esattamente come e perché funzionino.

I recettori GLP-1 sono distribuiti in tutto il cervello, e Pratt studia una regione, il nucleo accumbens, che favorisce il consumo eccessivo di cibi gustosi.

Se la sua ricerca potesse aiutarci a capire come i farmaci GLP-1 influenzino quei recettori per sopprimere la motivazione a mangiare—così come il “rumore del cibo” descritto da molti utilizzatori di GLP-1—potrebbe gettare le basi per le terapie di prossima generazione contro l’obesità e il sovrappeso.

“I GLP-1 esistono da poco più di un decennio, e stiamo ancora iniziando a capire come la loro attivazione porti a cambiamenti nei circuiti motivazionali del cervello,” ha detto.

“Ma la scienza di base richiede tempo e impegno meticoloso. Abbiamo molto lavoro davanti a noi.”

E adesso? GLP-1 non è l’unico peptide, o molecola di segnalazione, che aiuta il cervello a comunicare con l’intestino. Pratt e il suo team di ricerca hanno iniziato a esplorare come manipolare molecole come il peptide che rilascia gastrine (GRP) possa alterare il comportamento alimentare.

Qui, Pratt spiega come funziona la motivazione alimentare nel cervello e dove si inseriscono i farmaci GLP-1.

Cosa si intende per motivazione al cibo e come si studia?

Io e i miei studenti siamo interessati a come il cervello indirizzi i comportamenti motivati, in particolare verso i cibi. Mangiamo per vari motivi, tra cui la fame, il cibo che si fa bene con le caramelle, perché abbiamo ricordi legati ai cibi.

Quanto mangiamo dipende anche da quanto è difficile ottenere il cibo.

Utilizzando i ratti come modello animale, esaminiamo come diverse regioni cerebrali e neurotrasmettitori influenzino la motivazione verso il cibo. Il mio laboratorio è particolarmente interessato al nucleo accumbens, una regione del cervello che favorisce il consumo eccessivo in risposta a cibi particolarmente gratificanti.

La motivazione può essere suddivisa in almeno due componenti. Uno è la motivazione appetitiva, ovvero la spinta che precede il raggiungimento del tuo obiettivo. Lo misuriamo nei ratti chiedendo quanto sarebbero disposti a lavorare per ottenere un alimento.

Nel nostro laboratorio, spesso li facciamo premere una leva per prendere pellet di zucchero. Chiediamo loro quanto siano motivati a guadagnare quei pellet aumentando gradualmente il numero di leve presse necessarie per ottenerne uno.

A un certo punto, il costo è troppo alto e smettono di insistere, e questo ci dà un’idea di quanto siano motivati a guadagnare cibo.

La seconda parte della motivazione è l’aspetto consumatorio, cioè quando hai l’oggetto obiettivo davanti a te e ora ti stai coinvolgendo con esso. Negli esseri umani e negli animali, misuriamo la motivazione consumatoria dando loro cibo e poi misurando quanto mangiano.

Sia la motivazione appetitiva che quella consumatoria possono essere regolate da cose come la fame e la palatabilità. Potresti essere disposto a impegnarti di più per il tuo gelato preferito e mangiarne più di quanto faresti per una ciotola di carote, ma lavorerai anche per le carote se hai abbastanza fame.

In che modo i concetti di alimentazione adattiva e disadattiva giocano un ruolo?

Quando parliamo di alimentazione adattiva, intendiamo un modo che si prenda cura dei nostri bisogni energetici in modo positivo per la nostra salute e il nostro benessere generale.

Quindi, se abbiamo fame, potremmo mangiare un pasto più abbondante. E a volte, se non abbiamo fame, potremmo mangiare un pasto più abbondante.

Ma la natura adattativa è tale che al prossimo pasto potremmo mangiare meno cibo. Nel complesso, le cose si bilanciano.

Il mangiare disadattivo ha conseguenze dannose per la nostra salute o per le interazioni con gli altri. Mangiare in eccesso al punto da aumentare molto peso può influire sulla nostra salute, e questo può essere considerato disadattivo.

Può essere causata da diverse cose, che vanno dall’essere in un ambiente con molti cibi iperpalatili all’avere cambiamenti nei circuiti cerebrali che rilevano i segnali che indicano se abbiamo mangiato abbastanza o meno.

L’abbuffata è anche un mangiare disadattivo, e spesso viene stimolato da cibi ricchi di zucchero, sale e grassi. Ma limitare l’apporto alimentare al punto da influenzare la nostra salute è anche una forma di alimentazione disadattiva.

Questa distinzione è importante per la mia ricerca perché gli stessi circuiti che guidano il cibo adattativo possono, in circostanze diverse, portare a un alimentazione disadattiva. Se riusciamo a comprendere meglio cosa scatena queste cose, allora possiamo sviluppare terapie che mirino all’alimentazione disadattiva.

Cosa hai imparato su come i farmaci GLP-1 agiscono nel cervello per sopprimere l’appetito e portare alla perdita di peso?

Nel 2020, un mio ex studente, Zak Pierce-Messick, ha esaminato il ruolo dei recettori GLP-1 nel nucleo accumbens nell’assunzione di una dieta a base di grassi zuccherati nei ratti.

Eravamo interessati a capire se l’attivazione del recettore GLP-1 di questa regione cerebrale avrebbe inibito l’alimentazione.

Sapevamo anche che se avessimo iniettato un farmaco per attivare il recettore mu-oppioide nel nucleo accumbens, avremmo potuto promuovere l’alimentazione simile all’abbuffata nei ratti. (Il recettore mu degli oppioidi blocca i segnali del dolore e alimenta l’euforia che può contribuire alla dipendenza da oppioidi.)

Curiosamente, all’interno del nucleo accumbens, l’attivazione del recettore GLP-1 non riduceva da sola l’alimentazione, ma riduceva significativamente l’effetto simile all’abbuffata causato dalla stimolazione del recettore oppioide.

Perché dovrebbe importare? Nelle notizie attuali, è difficile non notare il discorso sul rumor del cibo—quella attrazione che certe persone sembrano avere verso il cibo e l’eccesso di mangiare.

Gli agonisti dei recettori GLP-1 come Wegovy e Ozempic sembrano ridurre questo rumore negli esseri umani.

Non possiamo chiederci cosa stia passando nella mente del ratto, ovviamente, ma il nostro studio ha suggerito che i recettori GLP-1 all’interno del nucleo accumbens potrebbero ridurre il potente effetto che i recettori oppioidi hanno nel promuovere l’eccesso di mangiare.

Come funzionano i farmaci recettori GLP-1 nel cervello?

Questa è una domanda importante, e davvero non capiamo ancora la risposta.

Questo è parte di ciò che sappiamo: i recettori GLP-1 sono distribuiti in tutto il cervello e in particolare nelle regioni del cervello importanti per la motivazione.

I farmaci, almeno in modo limitato, penetrano nel cervello, in particolare nelle aree che si sa che ci aiutano a rilevare le riserve e i bisogni di energia all’interno del corpo.

I circuiti dopaminergici, importanti per le fasi appetitive della motivazione, sono regolati dai recettori GLP-1, e questo può modificare la quantità di sforzo che gli animali sono disposti a dedicare per lavorare come cibo.

Detto ciò, i recettori GLP-1 sono presenti in tutto il corpo, e potrebbero esserci effetti indiretti dei recettori GLP-1 nella periferia che poi vengono segnalati al cervello.

Quindi, invece di considerare questi farmaci come un effetto su un singolo centro dell’appetito nel cervello, potrebbe essere più corretto dire che i recettori GLP-1 sono distribuiti nelle regioni cerebrali coinvolte nella motivazione alimentare, nell’elaborazione della palatabilità del cibo e nella direzione del nostro comportamento verso il cibo.

Quali siano esattamente gli effetti dei farmaci GLP-1 sulle reti cerebrali coinvolte nella motivazione è qualcosa che stiamo ancora cercando di comprendere.

Quali sono le sfide per sviluppare un farmaco efficace per la perdita di peso che non abbia effetti collaterali gravi?

Quando manipoliamo una parte del cervello, come facciamo nel mio laboratorio, gli effetti non avvengono solo in quella parte del cervello.

Se blocchiamo i recettori nel nucleo accumbens, ad esempio, questo cambierà il modo in cui il nucleo accumbens elabora le informazioni e quali segnali invia infine al resto del cervello.

Quindi, quando manipoliamo una regione cerebrale, modifichiamo il resto del circuito, e questo ha implicazioni sul comportamento.

Capire come i diversi pezzi neurali si incastrino in un insieme interconnesso ci aiuta a distinguere meglio le diverse fasi della motivazione, capire come i diversi neurotrasmettitori favoriscano diversi tipi di comportamenti motivati e portare a strategie terapeutiche che, si spera, influenzino la motivazione che ci interessa senza causare effetti collaterali indesiderati.

La comunità medica cerca da diversi anni di trattare l’obesità con approcci farmacologici, ma qualsiasi farmaco che si assume ha effetti collaterali.

I primi tentativi di trattare l’obesità con farmaci si sono concentrati su farmaci simili alle anfetamine. Hanno causato una modesta perdita di peso coerente con la soppressione dell’appetito, ma hanno anche portato a dipendenza e abusi, e quindi sono state ritirate dal mercato.

Negli anni ’90 e nei primi anni 2000 sono stati sviluppati nuovi farmaci che miravano a serotonina e noradrenalina. Uno di questi particolarmente efficace si chiamava fen-phen. È rimasto sul mercato per meno di due anni. Uno dei due componenti che entravano in quel farmaco ha portato a un difetto della valvola cardiaca.

A seguire c’è stata la sibutramina, efficace per una perdita di peso moderata ed è rimasta sul mercato per 11 anni. Ma se perdi peso, speri che il tuo rischio cardiovascolare diminuisca. E si è scoperto che, dopo lunghi periodi di trattamento con questo farmaco, le persone sviluppavano un rischio cardiovascolare più elevato.

Successivamente c’è stato il rimonabant, che è stato un antagonista dei recettori cannabinoidi disponibile in Europa per un breve periodo. Ha fatto perdere appetito e peso, ma è stato ritirato dal mercato dopo che alcuni problemi psichiatrici si sono sviluppati come effetti collaterali.

Questi effetti collaterali indicano quanto sia difficile cercare di affrontare una sola cosa—la motivazione al cibo—senza avere impatti su altri sistemi corporei.

Questo è parte di ciò che rende i farmaci GLP-1 così interessanti. Sono stati originariamente sviluppati per trattare il diabete, e l’effetto collaterale è stata la perdita di peso.

Ora vengono usati per trattare la perdita di peso, ma siamo solo all’inizio di capire come ci riescano. Resta ancora molto da scoprire su come funzionano e quali effetti collaterali possano causare.

Cosa vuoi che tutti capiscano riguardo alla motivazione per il cibo?

La motivazione non è una cosa unica. Per quanto riguarda il cibo, siamo guidati dalla fame, dalla palatabilità, dai nostri ricordi. E quanto mangiamo dipende da quanto è difficile trovare il cibo che cerchiamo.

Quest’ultima parte è particolarmente utile. Se è più facile trovare cibo, è più probabile che tu lo mangi. Se aumenti lo sforzo, potresti mangiarne meno. Quindi, se hai un gelato nel congelatore, è più probabile che tu ne mangi un po’ rispetto a dover andare all’angolo a comprare un cono gelato.