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Scienziati hanno svelato una mappa funzionale massiccia e ad alta risoluzione delle cellule immunitarie umane che promette di trasformare la nostra comprensione di come la genetica controlli salute e malattia.
Scienziati dei Gladstone Institutes, UC San Francisco e Stanford University, in collaborazione con Biohub, hanno svelato una mappa funzionale massiccia e ad alta risoluzione delle cellule immunitarie umane che promette di trasformare la nostra comprensione di come la genetica controlli salute e malattia.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell, rappresenta un traguardo fondamentale nell’immunologia e nella genomica.
Testando sistematicamente i geni in 22 milioni di cellule immunitarie umane nel genoma, gli scienziati sono andati oltre il sequenziamento del DNA per decodificare i circuiti dinamici che governano il funzionamento di questi geni nel contesto della salute e della malattia.
Questo salto dall’osservazione all’intervento offre un nuovo e potente quadro per progettare immunoterapie contro il cancro e trattare le condizioni autoimmuni, tra le altre cose.
“Per comprendere il significato di questo studio, bisogna guardare agli ultimi trent’anni della biologia”, afferma Alex Marson, direttore dell’Istituto Gladstone-UCSF di Immunologia Genomica e autore senior dello studio.
“Prima arrivò il Progetto Genoma Umano, che ci diede il progetto dei nostri geni. Poi, progetti come l’Human Cell Atlas ci hanno mostrato come diverse cellule leggono quel progetto. Ora siamo in una grande terza ondata: scoprire cosa succede alle cellule quando si apportano cambiamenti mirati all’interno del genoma. Finalmente abbiamo un modo per decodificare il legame tra sequenza genetica e stato cellulare.”
Il dataset risultante rappresenta anche il più grande contributo finora al Billion Cells Project, uno sforzo guidato da Biohub per generare un enorme dataset open-source di 1 miliardo di singole cellule—dati che possono essere utilizzati per addestrare modelli AI avanzati in grado di prevedere il comportamento delle cellule, accelerare la scoperta scientifica e scoprire nuovi modi per trattare le malattie.
Il progetto fa parte della Virtual Biology Initiative globale di Biohub, che mira a creare la base di dati aperti per la biologia accelerata dall’IA.
Lo studio ha utilizzato una tecnologia all’avanguardia chiamata Perturb-seq, che ha permesso al team di “spegnere” quasi 12.800 geni diversi uno dopo l’altro nelle cellule T umane—le cellule critiche che orchestrano il modo in cui il corpo combatte le malattie.
Invece di affidarsi a linee cellulari sperimentali che da tempo sono lo standard nella ricerca di laboratorio, il team ha effettuato enormi screening su vere cellule immunitarie umane, note come cellule “primarie”, provenienti da donatori di sangue.
Attraverso questo, hanno osservato come i geni funzionano nel loro stato naturale, fornendo una tabella di marcia molto più chiara per il trattamento delle malattie autoimmuni e progettando terapie oncologiche migliori.
“Gli effetti di queste perturbazioni genetiche sono altamente distintivi nelle cellule T reali”, afferma Emma Dann, ricercatrice post-dottorato alla Gladstone e co-prima autrice.
“Queste cellule mantengono la capacità di rispondere ai segnali che attivano il sistema immunitario. Poiché stiamo selezionando direttamente cellule di individui reali, possiamo fare confronti diretti con la variazione immunitaria che vediamo nei pazienti reali. Questo ci fornisce i dati necessari per capire perché alcune persone sono a maggior rischio di certe malattie.”
Tra i risultati chiave, lo studio rivela le complessità di come i geni lavorano insieme per influenzare la funzione immunitaria—e come questi “circuiti” funzionino in modo molto diverso a seconda delle circostanze come il fatto che le cellule siano a riposo o combattano un’infezione.
“In precedenza, catalogavamo solo i singoli geni,” spiega Ronghui (Ron) Zhu, ricercatore post-dottorato alla Gladstone e co-primo autore dello studio.
“Ora possiamo iniziare a collegarli in un circuito, proprio come i circuiti che controllano il tuo computer. Questo è fondamentale per capire come una cellula effettivamente ‘pensi’ e risponda al suo ambiente.”
Questi dati specifici per il contesto sono essenziali anche per il futuro della “biologia virtuale”, dove vengono utilizzati modelli di IA per prevedere il comportamento delle cellule. In particolare, serve come prova che tali modelli devono essere addestrati su un insieme diversificato di stati cellulari e scenari di salute per fare previsioni accurate e affidabili.
“Se guardiamo solo a un contesto, l’IA faticherà a prevedere come si comportano le cellule nel mondo reale,” afferma Marson.
“Per costruire una cellula virtuale seria, abbiamo bisogno di questo tipo di dati ricchi e sistematici che includano risposte dipendenti dal contesto.”
Jonathan Pritchard, professore di genetica e biologia alla Stanford University e autore senior dello studio, afferma che il dataset fornisce il collegamento mancante tra il DNA di una persona e la salute.
“Interpretare associazioni genetiche con tratti complessi è sempre stata una sfida”, afferma Pritchard.
“Questo studio ci permette di identificare le vie regolatorie attraverso cui varianti genetiche naturali influenzano tratti come il conteggio dei linfociti, avvicinandoci alla comprensione dei fattori funzionali delle malattie immunitarie.”
“Questo studio dimostra come i dataset standardizzati e su larga scala di genomica funzionale possano costituire la base per la prossima generazione di modelli biologici di IA”, afferma Garabet Yeretssian, direttore della ricerca extramurale e delle partnership di Biohub.
“Rendendo questi dati open source e liberamente disponibili, stiamo permettendo agli scienziati di tutto il mondo che lavorano all’intersezione tra IA e biologia di costruire modelli più predittivi del comportamento cellulare, accelerare la scoperta biologica e, in ultima analisi, compiere progressi trasformativi nella medicina di precisione.”
La vasta scala della ricerca è stata resa possibile dalle partnership con partner industriali 10x Genomics e Ultima Genomics: 10x Genomics per la sua analisi a cellula singola ad alta risoluzione e Ultima Genomics per le sue capacità di sequenziamento ad alto rendimento.
Insieme, queste piattaforme hanno permesso agli scienziati di analizzare 33,4 milioni di cellule—ottenendo infine 22 milioni di celle di alta qualità utilizzate per l’analisi finale e la mappa.
In collaborazione con Weill Cancer Hub West, gli scienziati stanno già passando alla fase successiva del loro lavoro, che si concentrerà specificamente sul cancro.
Prevedono di applicare il loro approccio Perturb-seq su scala genomica per monitorare come i cambiamenti genetici alterino le cellule T umane mentre si infiltrano e interagiscono con ambienti tumorali complessi.
“Ora abbiamo un manuale fondamentale su come i geni controllano le risposte delle cellule T,” afferma Marson.
“La nostra speranza è che questo diventi una tabella di ricerca standard per l’intero campo, permettendo a qualsiasi scienziato di vedere istantaneamente come un gene specifico influenzi le cellule del sistema immunitario umano.”
