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Il loro uso in espansione richiede un’attenta valutazione dell’efficacia, tollerabilità e sicurezza in popolazioni diverse, soprattutto perché gli effetti avversi e i tassi di interruzione rimangono considerazioni clinicamente rilevanti.
Gli agonisti del recettore GLP-1 (AR) sono terapie consolidate per il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 (T2D) e per la perdita di peso, con evidenze crescenti a sostegno di benefici cardiometabolici più ampi.
Il loro uso in espansione richiede un’attenta valutazione dell’efficacia, tollerabilità e sicurezza in popolazioni diverse, soprattutto perché gli effetti avversi e i tassi di interruzione rimangono considerazioni clinicamente rilevanti.
L’obesità è riconosciuta come una malattia cronica e un componente centrale dello spettro cardiometabolico.
Le evidenze supportano i benefici clinici delle RA GLP-1 per la gestione del peso e il miglioramento dei profili di rischio cardiovascolare e metabolico.
Il ruolo terapeutico di questa classe di farmaci si estende quindi oltre il controllo glicemico e la perdita di peso. Sebbene questi agenti siano stati sviluppati per imitare l’attività periferica del GLP-1, i loro effetti sulla riduzione del peso dipendono in gran parte da una riduzione dell’apporto energetico mediata attraverso le vie del sistema nervoso centrale.
I GLP-1 AR esercitano effetti antinfiammatori su molteplici sistemi d’organo, inclusi polmoni, sistema cardiovascolare, fegato, intestino, reni, articolazioni e sistema nervoso centrale.
Le evidenze precliniche e cliniche supportano questi effetti nel sistema cardiovascolare, nel fegato, nei reni e nelle articolazioni.
I meccanismi neuroprotettivi includono la riduzione dell’aggregazione proteica, l’autofagia potenziata, il miglioramento della funzione mitocondriale, la soppressione della neuroinfiammazione e la conservazione dell’integrità sinaptica.
Le analisi epidemiologiche suggeriscono una riduzione dell’incidenza di demenza, morbo di Parkinson e sclerosi multipla tra gli utenti a lungo termine.
Tuttavia, gli effetti antinfiammatori nel sistema nervoso centrale, nei polmoni e nell’intestino rimangono incompletamente definiti e richiedono ulteriori studi, soprattutto in termini di sicurezza e tollerabilità.
Tollerabilità terapeutica
Una revisione sistematica di 39 studi controllati randomizzati ha dimostrato un effetto di classe, con un aumento del rischio di nausea, vomito, diarrea e stitichezza rispetto al placebo negli individui senza diabete.
Gli eventi avversi gastrointestinali hanno spesso portato all’interruzione del trattamento sia negli studi clinici che in contesti reali. I tassi di interruzione erano del 6,5% tra gli individui che ricevevano GLP-1 AR rispetto al 3,6% di quelli che ricevevano placebo. La nausea è stata la causa più comune dell’interruzione, seguita da vomito e diarrea.
I rischi di stitichezza, disagio addominale e dolore erano inferiori.
Una titolazione più lenta e flessibile della dose ha migliorato l’aderenza e ridotto gli eventi avversi senza compromettere l’efficacia, anche se strategie ottimali richiedono ulteriori studi.
Valutazione dei sintomi gastrointestinali
La maggior parte degli studi ha valutato i sintomi tramite autosegnalazione da parte dei partecipanti.
Sebbene pratico, questo approccio presenta dei limiti. Le ricerche future dovrebbero incorporare strumenti validati per valutare la gravità dei sintomi gastrointestinali superiori.
Motilità gastro intestinale
L’incidenza del contenuto gastrico trattenuto era del 56% degli individui che ricevevano AR GLP-1 rispetto al 19% di quelli che non ricevevano questi agenti.
Sebbene gli studi riportano un aumento del rischio di contenuto gastrico trattenuto che porta all’interruzione prematura dell’endoscopia, non è stato identificato un aumento del rischio di polmonite da aspirazione.
Questi risultati indicano una chiara associazione tra la terapia GLP-1 per l’AR e il rischio di ritenzione gastrica senza evidenza di un aumento del rischio di aspirazione.
Meccanismi sottostanti
Gli eventi avversi gastrointestinali associati alle AR GLP-1 riflettono alterazioni della funzione gastrointestinale.
L’attivazione del recettore GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico e sopprime la motilità dell’intestino tenue. Inoltre, l’interazione diretta con recettori nelle regioni del tronco encefalico come l’area postrema e il nucleo del tratto solitario può contribuire alla nausea tramite l’attivazione della zona chemosensibile.
Complicazioni biliari
Una revisione sistematica di 55 studi randomizzati controllati in doppio cieco ha mostrato che il trattamento con AR GLP-1 era associato a un rischio aumentato di colelitiasi rispetto al placebo (rischio relativo, 1,46), ma nessun rischio aumentato di colecistite, colangite o pancreatite.
Analisi retrospettive suggeriscono che le preoccupazioni che collegavano gli AR GLP-1 alla pancreatite acuta erano influenzate dai criteri diagnostici applicati.
Questi criteri richiedono due delle tre caratteristiche: dolore forte nella parte superiore dell’addome che si irradia verso la schiena, un livello elevato di amilasi o lipasi, e risultati di imaging caratteristici.
Il trattamento con GLP-1 AR è noto per causare sintomi addominali in molti pazienti e può anche portare a livelli elevati di amilasi o lipasi che non prevedono pancreatite acuta clinica.
Cancro alla tiroide
Un aumento del rischio di carcinoma midollare della tiroide con GLP-1 AR è stato ipotizzato in individui suscettibili, anche se questo segnale non è stato stabilito in popolazioni altrimenti sane.
Un’analisi di 93 studi di fase 2 e 3 su liraglutide e semaglutide, supportata dai dati di sorveglianza post-marketing, non ha riscontrato alcuna associazione tra l’uso di GLP-1 AR e il rischio di cancro alla tiroide negli adulti.
Tuttavia, una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla di tipo 2 rimane una controindicazione alla terapia GLP-1 AR.
Retinopatia e altri problemi visivi
Il semaglutide sottocutaneo è stato associato a maggiori complicazioni da retinopatia nello studio sugli esiti cardiovascolari SUSTAIN-6. Una revisione retrospettiva suggerisce che ciò potrebbe riflettere le maggiori riduzioni della glicemia plasmatica e dell’A1c ottenute con il semaglutide rispetto alla terapia standard
. Studi in corso stanno valutando i suoi effetti sulla progressione della retinopatia.
Depressione e esiti psichiatrici
Una revisione sistematica di 80 studi clinici randomizzati non ha rilevato alcuna associazione tra l’uso di GLP-1 AR e depressione maggiore, suicidio o psicosi. Il trattamento con RA GLP-1 è stato inoltre associato a una migliore qualità della vita legata alla salute mentale.
Effetti su popolazioni specifiche
Persone più giovani
Una meta-analisi di cinque studi su individui più giovani con diabete di tipo 2 ha mostrato tassi di eventi avversi più elevati con gli AR GLP-1, ma bassi tassi di interruzione.
Gravidanza
Negli studi sugli animali, l’esposizione alla GLP-1 RA è stata associata a una riduzione della crescita fetale, ritardo ossificazione scheletrica e minore aumento di peso materno e apporto di cibo. L’uso non è consigliato durante la gravidanza o durante la pianificazione della gravidanza.
Grave insufficienza renale
Gli effetti avversi gastrointestinali sono più comuni nelle persone con grave insufficienza renale, e l’uso delle GLP-1 AR dovrebbe essere personalizzato dopo aver valutato rischi e benefici.
Anziani
I tassi di interruzione degli RA GLP-1 sono elevati in questa popolazione. Dopo 24 mesi, il 68,2% degli individui sotto i 65 anni ha interrotto la terapia, salendo al 75,3% tra coloro di età 65-74 anni e 82,6% tra quelli di 75 anni o più. Le ragioni includono costi, efficacia variabile, preferenza del paziente ed effetti gastrointestinali avversi.
È stata segnalata perdita ossea con il semaglutide, anche se l’esercizio fisico può ridurre questo rischio. Questi rischi dovrebbero essere bilanciati con i benefici cardiovascolari, che aumentano con l’età.
Riduzione della massa muscolare
La perdita di peso con gli RA GLP-1 include la perdita di massa corporea magra, suscitando preoccupazioni per la sarcopenia.
Le prove che collegano questo a una riduzione della funzione fisica restano limitate.
È necessaria cautela nei gruppi a rischio più elevato, inclusi gli anziani e coloro con bassa attività fisica, basso apporto proteico o perdita di peso rapida.
