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Utilizzando il liquido cerebrospinale raccolto da pazienti viventi, un team di ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ha per la prima volta collegato proteine e geni correlati alla malattia per identificare specifici percorsi cellulari responsabili della genesi e della progressione dell’Alzheimer.
Una moltitudine di geni sono stati collegati allo sviluppo dell’Alzheimer.
In particolare, il modo in cui questi geni potrebbero influenzare la progressione della neurodegenerazione rimane una sorta di scatola nera, in parte a causa delle sfide di esaminare in dettaglio molecolare il cervello di un paziente vivente.
Utilizzando il liquido cerebrospinale (CSF) raccolto da pazienti viventi, un team di ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ha per la prima volta collegato proteine e geni correlati alla malattia per identificare specifici percorsi cellulari responsabili della genesi e della progressione dell’Alzheimer.
Poiché queste proteine sono state raccolte dal liquido cerebrospinale, sono un buon proxy per l’attività nel cervello e molte di esse possono essere potenziali bersagli per le terapie.
I risultati sono disponibili su Nature Genetics.
L’uso del liquido cerebrospinale dei pazienti è un passo avanti per tali studi e potrebbe essere il modo migliore per acquisire campioni pertinenti che aiutano a mappare la costellazione dell’attività proteica, nota come proteoma, ha detto Carlos Cruchaga, professore di psichiatria Barbara Burton e Reuben Morriss III e direttore del NeuroGenomics and Informatics Center presso WashU Medicine.
“Il nostro obiettivo è identificare i geni protettivi e legati al rischio e anche identificare il ruolo causale che svolgono”, ha detto Cruchaga. “Per fare ciò, dobbiamo studiare i dati derivati dall’uomo. Ecco perché abbiamo deciso di fare un ampio studio proteomico del liquido cerebrospinale, perché sappiamo che il liquido cerebrospinale è una buona rappresentazione della patologia della malattia”.
Cruchaga ha spiegato che indagini simili si sono basate su tessuti cerebrali raccolti post mortem, e quindi forniscono solo informazioni sulle fasi successive dell’Alzheimer.
Altri studi hanno esaminato il plasma sanguigno, che non è specifico per i tessuti colpiti dalla malattia.
Nell’ultimo decennio e mezzo di ricerca sul morbo di Alzheimer, gli scienziati hanno aumentato il numero di regioni del nostro genoma note per essere associate alla condizione da 10 a quasi 80.
Tuttavia, conoscere il gene o la regione del DNA associata alla malattia è solo il primo passo.
Collegare il profilo proteomico di un individuo – cioè quali proteine sono attive e in che misura – al suo codice genetico stabilisce una visione olistica delle attività cellulari nel cervello.
Confrontando i campioni di liquido cerebrospinale di persone con e senza Alzheimer, i ricercatori hanno potuto identificare quali percorsi cellulari sono disfunzionali.
“A volte all’interno di una regione del DNA nota per essere associata all’Alzheimer ci sono molti geni, e non sappiamo quale di questi geni stia guidando la condizione medica”, ha detto Cruchaga.
“Aggiungendo le proteine all’analisi, possiamo determinare il gene che guida l’associazione, determinare il percorso molecolare di cui fanno parte, nonché identificare nuove interazioni proteina-proteina che altrimenti non sarebbero possibili”.
Cruchaga e i suoi collaboratori hanno avuto accesso a un ricco database di informazioni attraverso il Knight-ADRC e il Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), che hanno sede presso WashU Medicine, così come altri studi attraverso i loro collaboratori.
Questi studi sono stati anche in grado di fornire le informazioni genetiche e i campioni di liquido cerebrospinale di 3.506 individui, sia donatori sani che con malattia di Alzheimer.
Il team ha incrociato i dati proteomici dei campioni di liquido cerebrospinale con gli studi esistenti che avevano identificato aree del genoma correlate con l’Alzheimer.
Da questo processo, si sono concentrati su 1.883 proteine delle 6.361 dell’atlante proteomico del CSF.
I ricercatori hanno utilizzato tre diverse analisi statistiche consolidate in grado di identificare con elevata confidenza geni e proteine che fanno parte dei percorsi biologici che portano alla malattia.
Con questa tecnica, hanno determinato che 38 proteine possono avere effetti causali nella progressione dell’Alzheimer; 15 di questi possono essere presi di mira dai farmaci.
“La novità e la forza di questa analisi è che abbiamo definito le proteine che modificano il rischio”, ha detto Cruchaga. “Quindi, ora che abbiamo i passaggi causali, possiamo stabilire dove portano i passaggi nel cervello”.
Le implicazioni immediate per la comprensione e lo sviluppo di trattamenti per l’Alzheimer da questo studio sono significative, ma Cruchaga ha detto che crede che la proteomica del liquido cerebrospinale possa fornire un tesoro di informazioni per molte condizioni neurologiche, che vanno dal morbo di Parkinson alla schizofrenia.
“Questo è il potere di questo approccio: una volta che hai un atlante delle varianti genetiche e quello dei livelli proteici, puoi applicarlo a qualsiasi malattia”, ha detto.
Le proteine non sono l’unica chiave per sbloccare queste condizioni che si trovano nel liquido cerebrospinale.
Cruchaga sta anche studiando il potenziale dei metaboliti, sostanze rilasciate dalle cellule quando scompongono altri composti come parte dei loro processi di routine che si trovano anche nel liquido cerebrospinale.
In un articolo separato, anch’esso pubblicato su Nature Genetics, lui e i suoi collaboratori hanno dimostrato la promessa di questo approccio e hanno riportato associazioni tra metaboliti specifici e condizioni tra cui il morbo di Parkinson, il diabete e la demenza.
