Gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero trattare le dipendenze, Alzheimer e altre condizioni?

Una rassegna di studi raccolti in un articolo apparso il 19 aprile sulla rivista scientifica Jama elenca i risultati, in alcuni casi ancora contrastanti, sull’uso di questi farmaci – nati per combattere il diabete di tipo 2 – in molteplici patologie. Altri studi, finanziati sia dalle aziende produttrici, sia da fondi pubblici, sono in corso per avere delle verifiche robuste.

 

 

 

La dottoressa Luba Yammine, vede pazienti con disturbi da uso di sostanze, tra cui molti che fumano.

Non ha potuto fare a meno di notare qualcosa di sorprendente quando ha prescritto una particolare classe di farmaci per trattare i pazienti con diabete di tipo 2.

“All’improvviso hanno smesso di fumare”, ha ricordato Yammine in un’intervista. “Questo mi ha spinto a immergermi nella letteratura”.

Yammine, professore associato presso il dipartimento di psichiatria e scienze comportamentali dell’Università di Houston, ha scoperto che alcuni studi sugli animali suggeriscono che gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1),  hanno ridotto i comportamenti di ricerca della nicotina.

Questo accadeva una decina di anni fa. Oggi, Yammine sta conducendo studi su 2 agonisti del recettore GLP-1 in persone che vogliono smettere di fumare.

Uno studio, supportato dal National Institute on Drug Abuse (NIDA), sta confrontando uno di questi farmaci con un placebo.

L’altro studio, finanziato da Novo Nordisk, sta confrontando il semaglutide di quell’azienda con un placebo.

Smettere di fumare è solo una delle varie indicazioni per le quali i farmaci popolari sono promettenti.

Sono già approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità e, più recentemente, per la protezione contro la morte cardiovascolare, l’infarto del miocardio e l’ictus.

Il GLP-1 è un ormone incretinico, un peptide intestinale secreto nel tratto digestivo inferiore dopo il consumo di sostanze nutritive.

Tra le persone con diabete di tipo 2, la stimolazione dei recettori GLP-1 con farmaci agonisti riduce significativamente la glicemia e migliora il controllo glicemico.

Il GLP-1 ritarda anche lo svuotamento gastrico e, agendo sull’ipotalamo, favorisce la sazietà e riduce l’assunzione di cibo.

Oltre al pancreas, i recettori GLP-1 si trovano nel cervello, nelle cellule adipose, nel cuore, nel fegato e in altri organi. E studi sugli animali e sull’uomo hanno scoperto una serie di possibili usi per i farmaci che stimolano i recettori ubiquitari.

In media, le persone che fumavano in precedenza guadagnano da 3,6 a 5 kg entro 6 mesi dopo aver smesso, una prospettiva sufficiente per dissuadere alcuni dal cercare di spegnere la loro abitudine alla nicotina.

Ma cosa succederebbe se un singolo farmaco potesse non solo aiutare le persone che fumano a smettere, ma anche impedire loro di ingrassare?

Nel 2021, Yammine è coautrice di un articolo su uno studio pilota che suggeriva che l’exenatide, approvato nel 2005 per migliorare il controllo glicemico nel diabete di tipo 2, potesse tranquillamente fare proprio questo.

Il team di Yammine ha assegnato in modo casuale 84 persone che fumavano ed erano prediabetiche, in sovrappeso o entrambe a ricevere iniezioni settimanali di exenatide o un placebo per 6 settimane.

Lo studio ha escluso le persone con diabete di tipo 2 perché la maggior parte degli studi per smettere di fumare cerca di arruolare persone relativamente sane, ha spiegato Yammine.

Tutti nello studio hanno anche ricevuto cerotti per la terapia sostitutiva della nicotina e una breve consulenza per smettere di fumare.

Alla fine dello studio, circa il 46% dei partecipanti che hanno ricevuto exenatide aveva smesso di fumare, rispetto al 27% del gruppo placebo.

Inoltre, i partecipanti al gruppo exenatide pesavano in media circa 2,2 kg in meno rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo.

Lo studio pilota ha portato al più ampio studio finanziato dal NIDA sull’exenatide, che mira ad arruolare 216 persone che fumano e sono in sovrappeso o hanno il prediabete.

Questa volta, i partecipanti allo studio riceveranno iniezioni di exenatide o un placebo per 14 settimane.

Lo studio di Novo Nordisk su semaglutide, che sta arruolando anche adulti che fumano sigarette e sono in sovrappeso o prediabetici, si sta concentrando sui cambiamenti del peso corporeo, della massa grassa e della circonferenza della vita dal basale a 28 settimane dopo la prima iniezione.

Come Yammine, Lance Alan Sloan, ha avuto pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 per il diabete di tipo 2 che gli hanno detto che fumano meno.

Ma Sloan, direttore medico del Texas Institute for Kidney and Endocrine Disorders di Lufkin, ha detto che consiglia a tutti i suoi pazienti che fumano di smettere.

Senza uno studio clinico, ha sottolineato, è impossibile sapere se i suoi pazienti hanno smesso di fumare a causa dei loro farmaci, della sua consulenza o di entrambi.

L’aumento dell’uso di agonisti del recettore GLP-1 per il diabete di tipo 2 e l’obesità è stato anche accompagnato da rapporti aneddotici di riduzioni del consumo di alcol, secondo un recente commento.

La ricerca preclinica sugli effetti dei farmaci sul consumo di alcol, iniziata più di un decennio fa, ha costantemente dimostrato che hanno ridotto le proprietà gratificanti dell’alcol e di altre droghe che creano dipendenza, hanno scritto gli autori.

Inoltre, hanno osservato gli autori, uno studio che ha utilizzato i dati dei registri nazionali in Danimarca ha rilevato che i pazienti che assumevano agonisti del recettore GLP-1 avevano meno eventi correlati all’alcol rispetto a quelli che assumevano inibitori della dipeptidil peptidasi 4, o gliptine, un’altra classe di farmaci usati per trattare il diabete di tipo 2.

Gli eventi correlati all’alcol sono stati definiti come il contatto con un ospedale per il disturbo da uso di alcol, il trattamento dell’alcolismo e l’acquisto di un farmaco usato per trattare la sindrome da astinenza da alcol o la dipendenza da alcol.

Tuttavia, l’unico studio randomizzato completato di un agonista del recettore GLP-1 che coinvolge pazienti con disturbo da uso di alcol ha rilevato che exenatide non era migliore del placebo per ridurre i giorni di consumo eccessivo di alcol, tranne che in un sottogruppo di partecipanti che avevano anche obesità.

Nonostante la mancanza di prove di studi clinici, lo studio ha rilevato che ci sono segnalazioni aneddotiche di pazienti che ricevono prescrizioni di semaglutide per aiutare a ridurre l’uso di alcol o altre sostanze.

Gli autori hanno sottolineato la necessità di attendere il completamento delle prove.

Christian Hendershot, coautore del recente commento, sta conducendo 2 studi clinici su semaglutide per il trattamento dei disturbi da uso di sostanze.

Gli studi, finanziati dal National Institutes of Health, hanno assegnato in modo casuale 48 partecipanti a 9 iniezioni settimanali di semaglutide o di un placebo.

In uno studio, Hendershot studierà gli effetti di semaglutide sulle risposte e sul consumo di alcol in laboratorio, sul consumo di alcol nel mondo reale e sulla perdita di peso nelle persone con disturbo da uso di alcol.

“È probabile che le persone dovranno rimanere su questi trattamenti per un po’ se si rivelano efficaci”, ha detto Hendershot.

“Abbiamo qualche ragione per credere che l’interruzione dei GLP-1 potrebbe portare a un effetto di rimbalzo in termini di consumo di alcol”.

L’altro studio, che ha arruolato persone che in media hanno fumato almeno 5 sigarette al giorno per l’anno precedente, esaminerà gli effetti di semaglutide sull’assunzione di nicotina e sulle voglie nei test di laboratorio e nel mondo reale, nonché i cambiamenti nel peso corporeo.

Sebbene la FDA abbia approvato 3 farmaci per il disturbo da uso di alcol, “l’assorbimento è molto basso, soprattutto in ambito medico generale”, ha detto Hendershot. Ciò è dovuto alla riluttanza a cercare un trattamento, alla mancanza di formazione sulle dipendenze tra gli operatori sanitari e al notevole stigma che circonda la condizione e la dipendenza in generale, hanno spiegato lui e i suoi coautori.

Gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero potenzialmente superare alcune di queste barriere, ha osservato Hendershot.

“Questi farmaci stanno diventando sempre più normalizzati e molto rapidamente. Sappiamo che molti medici si sentiranno a proprio agio nel prescriverli”.

Come per altri disturbi da uso di sostanze, la ricerca preclinica suggerisce che gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero aiutare le persone che fanno uso di cocaina, per le quali “non abbiamo davvero alcuna farmacoterapia”, ha sottolineato Yammine.

Nell’estate del 2023, Yammine è stata coautrice di una piccola serie di casi sulla fattibilità del trattamento del disturbo da uso di cocaina con l’exenatide.

A tre persone con questa condizione è stato chiesto di partecipare a una visita clinica settimanale per 6 settimane, momento in cui avrebbero ricevuto iniezioni di exenatide e consulenza individuale sui farmaci.

“Questa è una popolazione molto difficile da mantenere impegnata”, ha osservato, ma le 3 persone nel suo studio hanno partecipato a tutte le visite cliniche settimanali e hanno ricevuto le iniezioni di exenatide.

Tuttavia, 2 partecipanti hanno continuato a fare uso di cocaina durante lo studio; il terzo si è fermato nella seconda metà. Le valutazioni di soddisfazione alla fine sono state generalmente positive e Yammine ha detto che spera di condurre uno studio randomizzato su un agonista del recettore GLP-1 in persone con disturbo da uso di cocaina.

In precedenza, uno studio pubblicato nel 2021 da ricercatori dell’Università di Yale e dell’Università della Pennsylvania non ha trovato prove che exenatide alterasse l’uso di cocaina o gli effetti soggettivi della droga illecita nelle persone con disturbo da uso di cocaina.

Tuttavia, gli autori hanno osservato, il loro studio ha randomizzato i suoi 13 partecipanti a una sola dose di exenatide o placebo, il che ha precluso la possibilità di trarre conclusioni definitive sull’efficacia di exenatide nel trattamento del disturbo da uso di cocaina.

Sloan, autore senior di un articolo di revisione del 2022 sui potenziali usi degli agonisti del recettore GLP-1, prevede che la prossima nuova indicazione approvata dalla FDA per i farmaci sarà quella di proteggere dal peggioramento della malattia renale cronica nelle persone con diabete di tipo 2.

La prova iniziale che gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero proteggere la funzione renale nei pazienti con diabete di tipo 2 proveniva principalmente da studi che studiavano gli effetti dei farmaci sulle malattie cardiovascolari.

Questi studi includevano persone con e senza malattia renale cronica.

Circa il 40% delle persone con diabete di tipo 2 ha una malattia renale cronica, secondo Novo Nordisk. In un comunicato stampa di marzo, l’azienda ha annunciato i risultati di uno studio internazionale che ha randomizzato 3533 persone con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica a ricevere iniezioni settimanali di semaglutide o un placebo per circa 5 anni.

I pazienti che hanno ricevuto semaglutide avevano il 24% in meno di probabilità di sperimentare la progressione della malattia renale o la morte renale o cardiovascolare, secondo il comunicato stampa. Novo Nordisk ha interrotto lo studio in anticipo dopo che un’analisi ad interim ne ha mostrato l’efficacia.

In generale, i partecipanti agli studi farmacologici che sono randomizzati al trattamento attivo hanno maggiori probabilità di riportare effetti avversi rispetto a quelli che ricevono un placebo.

Ma i ricercatori hanno notato qualcosa di insolito negli studi clinici di semaglutide per il trattamento del diabete di tipo 2, ha detto Alireza Atri, in un’intervista.

Le persone che avevano ricevuto l’agonista del recettore GLP-1 avevano meno probabilità di riportare deterioramento cognitivo o demenza, ha spiegato Atri, un clinico e ricercatore di Alzheimer e direttore del Banner Sun Health Research Institute in Arizona.

Incuriositi, i ricercatori hanno esaminato i database assicurativi per vedere se potevano trovare una correlazione simile.

Ogni database esaminato ha riscontrato un minor rischio di deterioramento cognitivo o demenza tra le persone il cui diabete di tipo 2 è stato trattato con un agonista del recettore GLP-1.

Inoltre, ha osservato, “c’erano tutte queste prove precliniche risalenti a 25 anni fa” sui possibili benefici cerebrali dei farmaci. Poche settimane dopo che i ratti hanno ricevuto iniezioni di un agonista del recettore GLP-1 nel loro peritoneo, è stato riscontrato che avevano una ridotta infiammazione nel cervello.

“C’erano molte linee di prova convergenti”, ha detto Atri.

“Sappiamo che la resistenza all’insulina nel cervello ha certamente un impatto sullo sviluppo della malattia di Alzheimer”, ha ipotizzato Sloan come potenziale meccanismo.

Novo Nordisk, con sede in Danimarca, sta finanziando 2 studi internazionali di fase 3 che hanno arruolato circa 1840 partecipanti ciascuno.

La differenza fondamentale tra gli studi è che solo uno era aperto a pazienti con patologia significativa dei piccoli vasi.

Gli studi hanno assegnato in modo casuale i partecipanti a ricevere pillole di semaglutide o pillole placebo per 156 settimane.

Alla domanda sul perché il trattamento fosse orale e non iniettato, Atri, membro del comitato direttivo globale degli studi, ha detto: “C’è stato un sacco di dibattito su questo”. La conformità era un problema, ha spiegato, e “ad alcune persone piacciono gli scatti, ad altre no”.

I partecipanti a entrambi gli studi devono avere depositi di amiloide nel cervello, un segno distintivo della malattia di Alzheimer, confermati dalla tomografia a emissione di positroni o dal liquido cerebrospinale.

L’assunzione di un anticorpo monoclonale anti-amiloide-β – l’aducanumab è stato interrotto quest’anno, il che per ora lascerà lecanemab come unico farmaco di questo tipo sul mercato – non esclude le persone dall’arruolamento negli studi su semaglutide, i cui risultati sono attesi per il 2025.

I pazienti con diabete di tipo 2 hanno un rischio elevato di malattia di Parkinson, ma i risultati sugli agonisti del recettore GLP-1 e sulla condizione neurodegenerativa sono stati contrastanti.

Uno studio di coorte su circa 100 000 persone con diabete di tipo 2, pubblicato nel 2020, ha rilevato che l’uso di agonisti del recettore GLP-1 o inibitori della dipeptidil peptidasi 4 era associato a un tasso inferiore di malattia di Parkinson rispetto ad altri farmaci orali per il diabete di tipo 2.

Uno studio randomizzato recentemente pubblicato che ha coinvolto 156 pazienti con malattia di Parkinson precoce ha rilevato che l’agonista del recettore GLP-1 lixisenatide (Adlyxin), che viene iniettato quotidianamente, sembrava rallentare il peggioramento dei sintomi rispetto al placebo dopo 1 anno di trattamento. Il farmaco è stato associato a effetti gastrointestinali avversi.

Tuttavia, un altro recente studio randomizzato su un agonista del recettore GLP-1 non ha riscontrato alcun beneficio. Sebbene studi più piccoli abbiano suggerito che exenatide potrebbe migliorare le caratteristiche motorie della malattia di Parkinson, lo studio più recente più ampio non lo ha confermato.

Lo studio ha randomizzato 255 pazienti con malattia di Parkinson precoce e non trattata a iniezioni di una versione più duratura di exenatide o di un placebo per 36 settimane.

Un’analisi di sottogruppo ha sollevato la possibilità che il farmaco possa giovare alle persone più giovani con malattia di Parkinson, ma sono necessari ulteriori studi, hanno riferito gli autori a gennaio.

Ci sono anche indizi che gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero essere utili nel trattamento dell’asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva, dell’artrite infiammatoria e della psoriasi, di alcune malattie del fegato, della depressione e dei disturbi oculari.

Evidenze precliniche suggeriscono, ad esempio, che gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero proteggere da condizioni neuro-oftalmiche come la retinopatia diabetica.

“A questo punto, è un beneficio adiuvante per i pazienti con diabete e / o obesità”, ha detto il neurochirurgo dell’Università della Florida Brandon Lucke-Wold, in una e-mail.

Man mano che emergono i dati, tuttavia, i farmaci potrebbero essere usati per trattare il glaucoma e altre condizioni oculari nelle persone che non hanno il diabete di tipo 2, ha osservato Lucke-Wold, coautore di un articolo sul ruolo protettivo del GLP-1 in neuro-oftalmologia.

Ma se gli agonisti del recettore GLP-1 ottengono l’approvazione della FDA per ulteriori indicazioni, “è davvero necessario produrre abbastanza farmaco”, ha sottolineato Sloan.

Sebbene abbiano lo stesso principio attivo, Ozempic non scarseggia, ma Wegovy è dovuto a “un aumento della domanda per il farmaco”, secondo la FDA.

Entrambi i prodotti sono iniezioni di semaglutide, ma mentre Ozempic è approvato per il trattamento del diabete di tipo 2, Wegovy è indicato per l’obesità e la protezione contro infarti e ictus del miocardio.

L’aumento della capacità produttiva è stato uno degli argomenti discussi al Capital Markets Day di Novo Nordisk per gli investitori il 7 marzo, secondo la società.

Eli Lilly ha anche 2 marchi con lo stesso principio attivo ma indicazioni diverse.

La tirzepatide è un doppio agonista che attiva i recettori di 2 ormoni secreti dall’intestino: GLP-1 e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente.

È stato approvato nel maggio 2022 come Mounjaro per migliorare la glicemia negli adulti con diabete di tipo 2, sebbene sia stato prescritto off-label per la perdita di peso.

Come con altri agonisti del recettore GLP-1, i ricercatori stanno studiando i potenziali usi della tirzepatide oltre al trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità;

Ad esempio, è in corso uno studio clinico per vedere se il farmaco migliora l’apnea notturna congestizia. La disponibilità di alcune dosi di iniezioni di Mounjaro è stata limitata dalla fine del 2022 fino all’aprile di quest’anno a causa dell’aumento della domanda, secondo la FDA.

L’agenzia ha approvato l’altro marchio di tirzepatide, Zepbound, nel novembre 2023 per il trattamento dell’obesità; non era nell’elenco delle carenze di farmaci della FDA all’inizio di aprile, nonostante le segnalazioni di problemi di approvvigionamento.

Probabilmente nessuno è sorpreso dalla richiesta di agonisti del recettore GLP-1 per la perdita di peso, men che meno Sloan.

Ha osservato che “questa è la classe di farmaci più efficace per il trattamento del problema numero uno che in particolare la nostra società ha”.

 

 

Immagine: iStock.com/Carolina Rudah