Tumore al seno: tucatinib più trastuzumab emtansine estende sopravvivenza

 

 

Può giovare alle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato o metastatico.

 

Una combinazione di due farmaci mirati a HER2, tucatinib e trastuzumab emtansina, ha esteso la sopravvivenza libera da progressione tra le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico non resecabile, rispetto al solo T-DM1, secondo i risultati dello studio HER2CLIMB-02 presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, in corso dal 5 al 9 dicembre 2023.

T-DM1 è un coniugato anticorpo-farmaco composto da trastuzumab e dal farmaco citotossico emtansina.

È stato approvato per l’uso come monoterapia nel 2013 per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato e nel 2019 per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale.

Tuttavia, non tutti i pazienti hanno risposte durature a T-DM1 e un approccio combinato può aumentare l’efficacia del farmaco, ha spiegato Sara A. Hurvitz,  professore e capo della Divisione di Ematologia e Oncologia presso il Dipartimento di Medicina dell’Università di Washington e vicepresidente senior e direttore della Divisione di Ricerca Clinica presso il Fred Hutchinson Cancer Center.

Tucatinib, una piccola molecola inibitrice di HER2, ha dimostrato di ritardare la progressione della malattia nel sistema nervoso centrale, a differenza della maggior parte degli altri farmaci mirati a HER2.

Per i pazienti con metastasi cerebrali, un tale farmaco può fare una differenza significativa, ha osservato Hurvitz.

“Il carcinoma mammario HER2-positivo ha una predilezione per diffondersi al cervello e, quando ciò accade, la prognosi è sfavorevole”, ha detto Hurvitz.

“Esistono poche opzioni per la gestione di successo delle metastasi cerebrali del cancro al seno, rendendo questa un’area di bisogno insoddisfatto”.

Uno studio precedente, HER2CLIMB, ha rilevato che l’aggiunta di tucatinib a un regime contenente l’anticorpo mirato a HER2 trastuzumab e la chemioterapia capecitabina (Xeloda) ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e globale nei pazienti pesantemente pretrattati, compresi quelli con metastasi cerebrali.

Questo studio ha portato all’approvazione nel 2020 di tucatinib, trastuzumab e capecitabina da parte della Food and Drug Administration statunitense, ma i progressi nelle terapie mirate a HER2 hanno spinto Hurvitz e colleghi a studiare altre combinazioni a base di tucatinib.

Nello studio di fase III HER2CLIMB-02, sono state arruolate 463 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico non resecabile e assegnate in modo casuale a ricevere tucatinib più T-DM1 (228 pazienti) o placebo più T-DM1 (235 pazienti); Il 44,1% presentava metastasi cerebrali al basale.

Il tempo mediano alla progressione della malattia o alla morte è stato di 9,5 mesi per le pazienti nel braccio tucatinib e di 7,4 mesi per i pazienti nel braccio placebo, con tucatinib più T-DM1 che ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 24,1%.

Tra le pazienti che presentavano metastasi cerebrali al basale, il tempo mediano alla progressione della malattia o alla morte è stato di 7,8 mesi per quelli nel braccio tucatinib e di 5,7 mesi per quelli trattati nel braccio placebo, con tucatinib più T-DM1 che ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 36,1%. I dati di sopravvivenza globale rimangono immaturi dopo una mediana di 24,4 mesi di follow-up.

Hurvitz ha osservato che il tasso di alcuni effetti collaterali correlati al trattamento, in particolare quelli correlati alla funzione epatica e gastrointestinale, era più alto tra i pazienti trattati con tucatinib rispetto a quelli trattati con placebo, con conseguente tasso più elevato di aggiustamenti della dose e interruzione del trattamento nel braccio tucatinib.

Tuttavia, questi effetti erano in gran parte gestibili con il monitoraggio e l’intervento clinico, ha detto.

“Questo studio è uno dei pochissimi grandi studi sul cancro al seno progettati in modo prospettico per valutare nuove terapie sistemiche in pazienti con metastasi cerebrali”, ha detto Hurvitz.

“Mentre c’è molto interesse nel migliorare i risultati per le pazienti con metastasi cerebrali del carcinoma mammario HER2-positivo, la maggior parte degli studi che valutano gli agenti sistemici sono stati limitati da una piccola dimensione, da un disegno retrospettivo o da un’analisi esplorativa di uno studio più ampio”.

I limiti di questo studio includono dati di sopravvivenza globale ancora immaturi. Inoltre, lo studio non è stato progettato per confrontare tucatinib più T-DM1 con tucatinib più trastuzumab e capecitabina o qualsiasi regime contenente il coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab deruxtecan (Enhertu, T-DXd).

Questo studio è stato finanziato da Seagen. Hurvitz ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Ambrx, Arvinas, AstraZeneca, Bayer, Celcuity, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Dantari Inc., Dignitana, Genentech (Roche), G1 Therapeutics, Gilead Sciences Inc., Greenwich LifeSciences Inc., GSK, Immunomedics, Eli Lilly and Company, Loxo Oncology, MacroGenics, Novartis, OBI Pharma Inc., Orinove Inc., Orum Therapeutics, Pfizer, Phoenix Molecular Designs, Pieris Pharmaceuticals Inc., Puma Biotechnology, Radius Health, Sanofi, Seagen e Zymeworks; ha ricevuto royalties da McGraw Hill, Sage Publications, Wiley e Wolters Kluwer; ha fatto parte del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza per Alliance Foundation Trials LLC, Atossa Therapeutics e Quantum Leap Healthcare Collaborative; e ha ricevuto onorari dal Gruppo Vaniam e da OncLive. Suo marito detiene azioni di ROMTech.