Cancro infantile: scoperta vulnerabilità nella risposta immunitaria alle metastasi

 

Le cellule tumorali impediscono alle cellule nel loro ambiente di combattere il tumore, un processo che potrebbe essere invertito con i farmaci.

 

 

Gli scienziati guidati da Sabine Taschner-Mandl, Anna Children’s Cancer Research Institute, e Nikolaus Fortelny, Paris Lodron University di Salisburgo, sono i primi ad analizzare le metastasi del midollo osseo dai tumori infantili del sistema nervoso utilizzando la moderna analisi di sequenziamento a singola cellula.

Si scopre che le cellule tumorali impediscono alle cellule nel loro ambiente di combattere il tumore, un processo che potrebbe essere invertito con i farmaci.

I risultati sono stati pubblicati sulla rinomata rivista Nature Communications.

Il neuroblastoma è il tumore solido più comune nei neonati e nei bambini piccoli. Nonostante le opzioni terapeutiche in costante miglioramento, più della metà dei pazienti con una forma molto aggressiva (neuroblastoma ad alto rischio) soffre ancora di recidive.

“Abbiamo studiato specificamente le metastasi del midollo osseo perché le recidive spesso hanno origine lì. Le cellule tumorali sembrano manipolare il loro ambiente in modo che supporti la loro crescita invece di combatterle “, spiega Sabine Taschner-Mandl, capo del gruppo di biologia dei tumori presso il St. Anna Children’s Cancer Research Institute (St. Anna CCRI).

Come le cellule tumorali manipolano le cellule vicine.

Lo studio recentemente pubblicato ha quindi esaminato l’architettura cellulare e la comunicazione cellula-cellula delle metastasi neuroblastoma di due principali sottotipi genetici (amplificazione MYCN o mutazioni ATRX) e quelli senza tali cambiamenti utilizzando la trascrittomica e l’epigenomica a singola cellula.

“Fino ad ora, solo i tumori primari sono stati studiati in modo così dettagliato, ma non le metastasi del neuroblastoma”, afferma Irfete Fetahu, co-primo autore e co-autore corrispondente dello studio e postdoc nel Tumor Biology Group.

Il team ha esaminato l’interazione delle cellule tumorali metastatiche con cellule sane del midollo osseo in modo più dettagliato.

“Abbiamo sviluppato algoritmi che ci hanno permesso di analizzare diverse cellule del midollo osseo e di modellare le loro interazioni”, sottolinea Fortelny, capo del Computational Systems Biology Group, Paris Lodron University di Salisburgo.

“La nostra analisi ha dimostrato che alcune cellule, i cosiddetti monociti, reagiscono agli invasori indesiderati. Nel corso di questo, favoriscono i processi di crescita e rilasciano citochine che stimolano la crescita del tumore “, spiega Fetahu.

È interessante notare che le indagini a livello epigenetico hanno dimostrato che, sebbene i monociti nel microambiente tumorale siano attivati per attaccare le cellule tumorali, non sono in grado di rispondere in modo appropriato a questi segnali.

“Questi monociti ricevono messaggi contraddittori. Di conseguenza, non sono più in grado di combattere il tumore”.

Interferire con gli stati patologici delle cellule immunitarie

La comunicazione tra le cellule del neuroblastoma e il midollo osseo o i monociti è in larga misura regolata dalle proteine MK (midkine), MIF (fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi) e molecole associate.

Le vie di segnalazione controllate da queste proteine sono sovraregolate nelle cellule immunitarie. “I farmaci che prendono di mira MK e MIF interrompono questa interazione patologica e sono attualmente sotto inchiesta. Attraverso l’inibizione selettiva, potrebbe essere possibile riportare questi monociti patologicamente alterati al loro stato originale”, afferma Taschner-Mandl.

Le metastasi agiscono in modo diverso

Gli scienziati hanno anche scoperto che la plasticità cellulare, cioè la capacità delle cellule di cambiare a seconda delle influenze ambientali, viene mantenuta durante le metastasi.

Inoltre, l’espressione genica delle cellule tumorali metastatiche dipende dal sottotipo genetico del neuroblastoma.

Ad esempio, le cellule di neuroblastoma che hanno un’amplificazione MYCN cambiano solo leggermente quando metastatizzano dal tumore primario al midollo osseo, mentre le cellule tumorali con mutazione ATRX mostrano differenze pronunciate dopo le metastasi.

“La genetica del tumore porta a segnali caratteristici e quindi cambiamenti molto specifici nel microambiente del midollo osseo, che è espresso in firme individuali”, afferma Taschner-Mandl.

“Questo potrebbe spiegare perché i pazienti con neuroblastoma con mutazioni ATRX spesso rispondono male alla terapia”.