Molecole presenti nel muco potrebbero prevenire l’infezione da colera

 

 

Sfruttare queste molecole protettive può offrire un nuovo modo di trattare la malattia, che si diffonde attraverso l’acqua contaminata.

 

 

I ricercatori del MIT hanno identificato molecole presenti nel muco che possono bloccare l’infezione da colera interferendo con i geni che causano il passaggio del microbo in uno stato dannoso.

Queste molecole protettive, note come glicani, sono un importante costituente delle mucine, i polimeri gelificanti che compongono il muco.

Il team del MIT ha identificato un tipo specifico di glicano che può impedire al batterio Vibrio cholerae di produrre la tossina che di solito porta a grave diarrea.

Se questi glicani potessero essere consegnati al sito di infezione, potrebbero aiutare a rafforzare la barriera del muco e prevenire i sintomi del colera, che colpiscono fino a 4 milioni di persone all’anno. Poiché i glicani disarmano i batteri senza ucciderli, potrebbero essere un’alternativa agli antibiotici, dicono i ricercatori.

“A differenza degli antibiotici, dove è possibile sviluppare la resistenza abbastanza rapidamente, questi glicani in realtà non uccidono i batteri. Sembrano solo spegnere l’espressione genica delle sue tossine di virulenza, quindi è un altro modo in cui si potrebbe provare a trattare queste infezioni “, afferma Benjamin Wang, uno degli autori principali dello studio.

Julie Takagi è autrice principale dell’articolo. Katharina Ribbeck, Andrew ed Erna Viterbi Professor of Biological Engineering al MIT, è l’autrice senior dello studio, che appare sull’EMBO Journal.

Altri membri chiave del team di ricerca sono Rachel Hevey, ricercatrice associata presso l’Università di Basilea; Micheal Tiemeyer, professore di biochimica e biologia molecolare presso l’Università della Georgia; e Fitnat Yildiz, professore di microbiologia e tossicologia ambientale presso l’Università della California a Santa Cruz.

Negli ultimi anni, Ribbeck e altri hanno scoperto che il muco, che riveste gran parte del corpo, svolge un ruolo chiave nel controllo dei microbi.

Il laboratorio di Ribbeck ha dimostrato che i glicani – molecole di zucchero complesse presenti nel muco – possono disabilitare batteri come Pseudomonas aeruginosa e il lievito Candida albicans, impedendo loro di causare infezioni dannose.

La maggior parte degli studi precedenti di Ribbeck si sono concentrati sui patogeni polmonari, ma nel nuovo studio, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a un microbo che infetta il tratto gastrointestinale. Vibrio cholerae, che si diffonde spesso attraverso l’acqua potabile contaminata, può causare grave diarrea e disidratazione.

 Vibrio cholerae è disponibile in molti ceppi e ricerche precedenti hanno dimostrato che il microbo diventa patogeno solo quando viene infettato da un virus chiamato fago CTX.

“Quel fago trasporta i geni che codificano la tossina del colera, che è davvero ciò che è responsabile dei sintomi di una grave infezione da colera”, dice Wang.

Affinché si verifichi questa “conversione tossigenica”, il fago CTX deve legarsi a un recettore sulla superficie dei batteri noto come pilus co-regolato della tossina (TCP).

Lavorando con glicani di mucina purificati dal tratto gastrointestinale del maiale, il team del MIT ha scoperto che i glicani sopprimono la capacità dei batteri di produrre il recettore TCP, quindi il fago CTX non può più infettarlo.

I ricercatori hanno anche dimostrato che l’esposizione ai glicani della mucina altera drasticamente l’espressione di molti altri geni, compresi quelli necessari per produrre la tossina del colera. Quando i batteri sono stati esposti a questi glicani, non hanno prodotto quasi nessuna tossina del colera.

Quando Vibrio cholerae infetta le cellule epiteliali che rivestono il tratto gastrointestinale, le cellule iniziano a sovrapprodurre una molecola chiamata AMP ciclico. Questo li induce a secernere enormi quantità di acqua, portando a grave diarrea.

I ricercatori hanno scoperto che quando hanno esposto le cellule epiteliali umane al Vibrio cholerae che era stato disarmato dai glicani della mucina, le cellule non producevano AMP ciclico o iniziavano a perdere acqua.

I ricercatori hanno quindi studiato quali glicani specifici potrebbero agire su Vibrio cholerae. Per fare ciò, hanno lavorato con il laboratorio di Hevey per creare versioni sintetiche dei glicani più abbondanti trovati nei campioni di mucina presenti in natura che stavano studiando.

La maggior parte dei glicani che hanno sintetizzato hanno strutture note come core 1 o core 2, che differiscono leggermente nel numero e nel tipo di monosaccaridi che contengono.

I ricercatori hanno scoperto che i glicani core 2 hanno svolto il ruolo più importante nel domare l’infezione da colera. Si stima che dal 50 al 60% delle persone infette da Vibrio cholerae siano asintomatiche, quindi i ricercatori ipotizzano che i casi sintomatici possano verificarsi quando mancano queste mucine che bloccano il colera.

“I nostri risultati suggeriscono che forse le infezioni si verificano quando la barriera del muco è compromessa e manca di questa particolare struttura glicanica”, dice Ribbeck.

Ora sta lavorando su modi per fornire glicani sintetici di mucina, possibilmente insieme agli antibiotici, ai siti di infezione. I glicani da soli non possono attaccarsi ai rivestimenti della mucosa del corpo, quindi il laboratorio di Ribbeck sta esplorando la possibilità di legare i glicani a polimeri o nanoparticelle, per aiutarli ad aderire a quei rivestimenti.

I ricercatori hanno in programma di iniziare con i patogeni polmonari, ma sperano anche di applicare questo approccio ai patogeni intestinali, incluso il Vibrio cholerae.

“Vogliamo imparare come fornire glicani da soli, ma anche in combinazione con antibiotici, dove potrebbe essere necessario un duplice approccio. Questo è il nostro obiettivo principale ora perché vediamo così tanti agenti patogeni sono influenzati da diverse strutture glicaniche “, dice Ribbeck.