Perdere il “Guardiano del Genoma” può danneggiare il DNA e causare il cancro

Gli scienziati scoprono un meccanismo molecolare che collega la perdita del gene p53 a danni al DNA e instabilità genomica.

 

 

Un nuovo studio rileva che quando p53, uno dei geni più importanti che proteggono il cancro, smette di funzionare, le cellule producono troppo RNA e consumano quantità eccessive dei mattoni necessari per copiare il loro DNA.

Questa carenza interrompe la replicazione del DNA, causando danni al DNA, instabilità cromosomica e importanti cambiamenti genetici che possono favorire lo sviluppo del cancro.

I risultati rivelano un modo precedentemente sconosciuto in cui p53 protegge l’integrità del genoma e indicano nuove strade per comprendere i tumori in cui p53 è danneggiato o mancante.

Lo studio è stato guidato dal dottorando Wisam Zaatra e dalla prof.ssa Batsheva Kerem dell’Università Ebraica di Gerusalemme, in collaborazione con il dottorando George Philippos e la prof.ssa Aurélie Ernst del Centro Tedesco per la Ricerca sul Cancro (DKFZ) e dell’Università di Heidelberg.

I ricercatori hanno indagato le conseguenze della carenza di p53 e come essa influenzi il mantenimento dell’integrità del genoma.

P53 è talvolta chiamato “guardiano del genoma” perché aiuta a proteggere le cellule quando il loro DNA viene danneggiato.

Quando il DNA viene danneggiato, p53 può fermare la divisione di una cellula, permettere tempo per la riparazione o scatenare la morte cellulare se il danno è troppo grave.

La nuova ricerca mostra che il p53 ha un altro ruolo importante: aiuta a mantenere l’equilibrio tra la produzione di RNA e la fornitura di mattoni necessari per replicare il DNA, proteggendo così la stabilità del genoma.

Sia l’RNA che il DNA sono formati da blocchi fondamentali chiamati nucleotidi.

Quando il p53 viene perso, le cellule producono troppo RNA e consumano quantità eccessive di questi mattoni di base.

Ne sono quindi troppo pochi disponibili per la replicazione del DNA.

Questa carenza pone la cellula sotto stress di replicazione e può causare rotture del DNA, danni alle estremità dei cromosomi e la formazione di micronuclei, piccole strutture contenenti DNA spostato o danneggiato.

In casi estremi, questa instabilità può portare alla cromotripsi, in cui un cromosoma viene frantumato in molti pezzi e riassemblato in modo errato.

Tali estese alterazioni genetiche si riscontrano in molti tumori e possono contribuire allo sviluppo tumorale.

I ricercatori hanno studiato cellule di persone con sindrome di Li-Fraumeni, una rara condizione ereditaria che aumenta notevolmente il rischio di cancro.

Le persone con questa sindrome portano un’alterazione dannosa in una copia del gene TP53.

Seguendo queste cellule nel tempo, il team è stato in grado di osservare i primi cambiamenti associati a carenza di p53 e instabilità genomica.

I ricercatori hanno anche esaminato altri tipi di cellule umane, incluse quelle del seno, e hanno riscontrato lo stesso meccanismo di base.

L’analisi di migliaia di tumori in 31 tipi di cancro ha mostrato che i tumori con p53 danneggiato o mancante tendevano anche a produrre livelli insolitamente alti di RNA.

Il team ha poi aggiunto nucleosidi, i mattoni fondamentali usati per produrre nucleotidi, a cellule prive di p53. Ripristinare la fornitura ridusse lo stress di replicazione e i danni al DNA. Ridurre la produzione eccessiva di RNA delle cellule produsse un effetto protettivo simile.

I risultati non forniscono ancora un nuovo trattamento per il cancro.

Tuttavia, rivelano un meccanismo precedentemente sconosciuto con cui p53 protegge il genoma e suggeriscono che il modo in cui le cellule tumorali producono e utilizzano nucleotidi, e bilanciano la produzione di RNA con la replicazione del DNA, potrebbe essere un’area importante per future ricerche.