Sviluppata una terapia con mRNA più intelligente che sa quali cellule colpire

I ricercatori della Icahn School of Medicine al Mount Sinai hanno sviluppato un sistema di mRNA pionieristico nel suo genere che attiva i geni terapeutici all’interno delle cellule bersaglio—un progresso dimostrato in studi su topi che potrebbero gettare le basi per trattamenti più sicuri e precisi per il cancro e altre malattie.

 

 

 

I ricercatori della Icahn School of Medicine al Mount Sinai hanno sviluppato un sistema di mRNA pionieristico nel suo genere che attiva i geni terapeutici all’interno delle cellule bersaglio—un progresso dimostrato in studi su topi che potrebbero gettare le basi per trattamenti più sicuri e precisi per il cancro e altre malattie.

Il sistema, chiamato sistema di traduzione cellulare selective modRNA (cSMRTS), è una forma ingegnerizzata di mRNA progettata per attivarsi in specifiche popolazioni cellulari.

I risultati sono stati riportati nel numero online del 15 novembre di Molecular Therapy, una rivista di Cell Press.

L’approccio si basa sulle lezioni dei vaccini contro il COVID-19 a mRNA, che hanno mostrato come le cellule possano essere trasformate in “fabbriche proteiche” per produrre molecole utili.

Ma a differenza dei vaccini — dove non importa quali cellule producono la proteina — il trattamento del cancro spesso richiede di colpire solo le cellule tumorali e di risparmiare quelle sane.

Questo livello di precisione è stato difficile da raggiungere utilizzando le attuali tecnologie di targeting delle nanoparticelle lipidiche (LNP), affermano i ricercatori.

“Il nostro obiettivo era ripensare il funzionamento delle terapie con mRNA. Al momento, si dedica molto impegno a cercare di consegnare l’mRNA nel posto giusto, e anche così si ottengono molti effetti fuori bersaglio”, afferma Magdalena M. Żak, PhD, prima autrice e istruttrice presso il Cardiovascular Research Institute e il Dipartimento di Genetica e Scienze Genomiche presso la Icahn School of Medicine a Mount Sinai.

“Ci chiedevamo se potessimo spostare il carico dal veicolo di consegna all’mRNA stesso. Così abbiamo ingegnerizzato l’mRNA per riconoscere se si trova all’interno di una cellula tumorale o di una sana. Se percepisce di trovarsi nell’ambiente sbagliato, si spegne semplicemente. Quella capacità decisionale incorporata è ciò che rende questa tecnologia diversa.”

Negli studi sui topi, i ricercatori hanno testato cSMRTS in due modelli oncologici.

Il sistema agisce come un interruttore on/off integrato che risponde ai distinti schemi di microRNA presenti nelle cellule tumorali. (I microRNA sono minuscole molecole che aiutano a controllare l’attività genica.)

Il sistema utilizza due pezzi di mRNA. Uno porta le istruzioni per produrre Cas6, un enzima che può tagliare l’RNA, e include un punto riconosciuto dai microRNA correlati al cancro. L’altro porta il gene terapeutico insieme a un breve anello di RNA (“forcina”) che Cas6 può riconoscere e tagliare.

Questa configurazione permette ai microRNA correlati al cancro di decidere se il trattamento si attiva. Nelle cellule tumorali, questi microRNA si attaccano all’mRNA Cas6 e lo disattivano, permettendo al gene terapeutico di attivarsi.

Nelle cellule sane, dove questi microRNA sono mancanti, si produce Cas6 che taglia l’mRNA terapeutico, impedendo che il trattamento si attivi nelle cellule sbagliate.

Quando somministrata sistemicamente in nanoparticelle lipidiche generiche, la piattaforma ha mostrato una sorprendente selettività:

• Attività genica più di 100 volte superiore nei tumori al seno e al colon
• Attività oltre 380 volte inferiore negli organi principali, inclusi fegato e milza
• Riduzione del 45 percento della crescita tumorale tramite un gene soppressore del tumore (Pten)
• Riduzione del tumore fino al 93 percento se combinata con immunoterapia basata sull’mRNA

“La cosa eccitante di questo sistema è quanto sia flessibile. Poiché è progettato per essere selettivo per cellule, non è legato a una sola malattia o a un solo tipo di terapia. In linea di principio, questa piattaforma potrebbe essere adattata a molte medicine di precisione diverse, dal cancro alle condizioni infiammatorie e metaboliche,” afferma l’autore senior Lior Zangi, Professore Associato di Medicina (Cardiologia) e Genetica e Scienze Genomiche, presso la Icahn School of Medicine.

“Come qualcuno che ha studiato terapie con mRNA in contesti cardiovascolari per oltre 15 anni e si è affidato a iniezioni intracardiache dirette per la somministrazione, sono particolarmente incuriosito dal potenziale di questa tecnologia di colpire in sicurezza cellule o organi specifici senza espressione genica indesiderata, utilizzando metodi di somministrazione che non richiedano procedure invasive.”

Gli approcci attuali con nanoparticelle limitano la maggior parte delle terapie con mRNA ai vaccini. Ingegnerizzando il carico utile dell’mRNA stesso in modo selettivo, i ricercatori sperano che cSMRTS introduca una nuova strategia per ridurre la tossicità ed espandere la portata terapeutica dell’mRNA.

Per i pazienti, ciò potrebbe significare infine accesso a trattamenti oncologici più mirati e meglio tollerati, con il potenziale a lungo termine di adattare la tecnologia anche ad altre malattie, affermano i ricercatori.

Il team ha depositato domande di brevetto e ora sta lavorando per la commercializzazione e lo sviluppo preclinico.

Photo: Getty Images