Momelotinib, una nuova terapia per la mielofibrosi

Approvata una nuova terapia per la mielofibrosi, raro tumore del sangue che colpisce 350 persone ogni anno in Italia, con un’incidenza maggiore tra i 60 e i 70 anni. Momelotinib, un inibitore di JAK recentemente approvato in Italia, riesce a ridurre i sintomi, le dimensioni della milza ed il carico delle trasfusioni.

 

 

La mielofibrosi è una rara neoplasia del sangue, così rara che in Italia colpisce 350 persone all’anno; colpisce le cellule staminali del midollo osseo e da pochi anni, precisamente tra il 2055 e il 2013, si è dimostrato che è caratterizzata da tre mutazioni ricorrenti in tre geni, cosiddetti “driver”, perché innescano la comparsa del tumore.

Come spiega Alessandro Vannucchi, Direttore della SOD Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Ordinario di Ematologia, Università di Firenze, la mutazione principale, che accomuna oltre la metà dei pazienti, è la V617F di JAK2, un gene importante per il controllo della produzione delle cellule del sangue, che, se mutato, risulta associato a una loro proliferazione incontrollata.

La seconda per frequenza è quella del gene CALR, presente nel 25-35% dei casi e alla base della produzione di una proteina, la calreticulina, coinvolta nella regolazione di processi come la proliferazione, la crescita, la migrazione e la morte cellulare. L’ultima mutazione è nel gene MPL, coinvolto invece nella produzione di piastrine, riscontrata nel 3-5% dei pazienti.

Ma c’è un 10% di malati che non ha nessuna di queste mutazioni e sono quindi definiti “triplo negativi”, dato che non si conosce ancora quale sia il meccanismo che dà origine alla comparsa della malattia.

L’incidenza maggiore è tra i 60 e i 70 anni: solo nel 15% dei casi i pazienti hanno meno di 55 anni.

Però i pazienti presentano anche mutazioni in geni non driver, cioè non necessarie per lo sviluppo della malattia, ma che sono altresì importanti come fattore prognostico da considerare per le complicanze.

La mielofibrosi determina la graduale comparsa nel midollo osseo di un tessuto fibroso che ne sovverte la struttura.

In questo modo ne viene modificata la funzionalità, con la conseguente alterazione della produzione delle cellule del sangue.

Quando la malattia si manifesta in maniera isolata si parla di mielofibrosi primaria (idiopatica); quando rappresenta la conseguenza di altre neoplasie mieloproliferative, come policitemia vera e trombocitemia essenziale, si parla di mielofibrosi secondaria.

La cosa interessante è la disponibilità di una nuova terapia, che riapre di fatto la partita con la malattia.

Momelotinib, un inibitore orale di JAK1/JAK2 e del recettore dell’activina A di tipo 1 (ACVR1), il primo medicinale autorizzato “per il trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con anemia da moderata a severa che sono affetti da mielofibrosi primaria, mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale e che sono naïve agli inibitori della chinasi Janus (JAK) o già trattati con ruxolitinib”, come recita il parere positivo degli enti regolatori.

Da quando ha ripreso il proprio percorso in onco ematologia, GSK ha focalizzato attenzione, cervelli e risorse su tumori che ad oggi non hanno o hanno pochissime soluzioni terapeutiche.

L’impegno della ricerca è per questi pazienti. E momelotinib è una prima risposta, in attesa di altre, anche a breve.

La quotidianità del paziente non è delle più semplici. Negli stadi più avanzati, la mielofibrosi ha un forte impatto sulla qualità di vita.

La situazione complessiva può essere aggravata dal fatto che colpisce per lo più gli anziani, persone fragili, che assumono farmaci per altri disturbi cronici e che, rispetto alla popolazione generale, hanno un rischio maggiore di malattie a carico del cuore e dei vasi sanguigni.

L’anemia è una delle maggiori manifestazioni cliniche, in quasi la metà dei pazienti, seguita dall’aumento di volume della milza, che può arrivare a riempire tutto l’emiaddome e comprimere gli altri organi, rendendo per esempio difficoltosa la digestione o l’atto di chinarsi.

Inoltre, la malattia induce un forte stato infiammatorio, più potente di quello che si riscontra nell’artrite reumatoide o nel lupus. Altri sintomi sono la perdita dipeso in pochi mesi, la sudorazione notturna, febbre, dolore osseo e prurito.

Per questi motivi la diagnosi, quando si è di fronte a sintomi generici come spossatezza o calo di peso – o addirittura in casi asintomatici-, è eseguita con ecografia della milza e analisi delle alterazioni di globuli rossi e piastrine, spiega Francesco Passamonti, Direttore di Struttura Complessa, Dipartimento di Oncologia e Onco-Ematologia, Ordinario di Ematologia, Università degli studi di Milano.

Il pacchetto di cura è altresì complesso, perché si deve ricorrere a trasfusioni nel 40% dei casi e questo determina la necessità di avere a disposizione dei caregiver.

L’unica terapia ad oggi potenzialmente in grado di guarire è il trapianto di midollo, ma è riservato a una piccola percentuale di pazienti, in genere sotto i 70 anni, per via della complessità e dei rischi ad esso associati.

Momelotinib rientra nella famiglia dei JAK inibitori e negli studi che hanno portato alla sua approvazione ha dimostrato, rispetto agli altri già utilizzati, di ridurre i sintomi, la splenomegalia e di avere un impatto favorevole sull’anemia, riducendo il carico trasfusionale.

Inoltre i dati di real life daranno informazioni fondamentali sul farmaco: ciò che oggi sappiamo è che è ben tollerato (anche un ottantenne può sottoporsi alla terapia) e dà un beneficio importante in termini di riduzione della milza e di anemia, conclude Passamonti.

Offre un marcia in più rispetto ad altri JACK inibitori per la sua capacità di colpire le vie di segnalazione coinvolte nella produzione di globuli rossi.