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Il Centro nazionale di ricerca “Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA” illustra i risultati dei primi due anni di studi finanziati dal PNRR e mira ad attrarre nuovi investimenti privati per valorizzare il lavoro di oltre 1500 tra scienziati e ricercatori italiani.
Due anni di ricerca italiana di altissimo livello in alcuni dei settori più avanzati della medicina mondiale con l’obiettivo di rendere disponibili al più presto cure innovative, di precisione e sostenibili per un’ampia gamma di patologie, spesso incurabili, in ambito genetico, oncologico, metabolico e cardiovascolare, neurodegenerativo, infiammatorio e infettivo.
Questa la missione che ha impegnato a partire dal 2022, anno della sua fondazione, il Centro nazionale di ricerca “Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA”, finanziato con oltre 320 milioni di euro dal programma NextGeneration EU (PNRR Missione 4 – Istruzione e Ricerca) sulla base di una proposta progettuale presentata dall’Università di Padova.
Oltre 1.000 gli scienziati coinvolti e 500 i ricercatori e dottorandi reclutati, tra 32 atenei e istituti di ricerca e 14 aziende private, coordinati dall’ omonima Fondazione che svolge il ruolo di HUB e organizzati in 10 Spoke, di cui 5 verticali dedicati alla ricerca e 5 orizzontali che si occupano dello sviluppo tecnologico.
Un biennio particolarmente prolifico, non solo in termini di risultati, ma anche sul fronte della sinergia che si è venuta a creare tra i 46 partner pubblici e privati, attivando una struttura di lavoro efficiente che promette di radicare le nuove tecnologie nel sistema della ricerca e della produzione e trasferire i risultati della migliore ricerca scientifica dai laboratori a progetti di sviluppo dei farmaci.
“Capire le basi molecolari, spesso molto complesse, delle malattie significa scoprire nuovi bersagli, spesso inattesi, che aprono nuove prospettive terapeutiche. È questa la sfida della medicina di domani, e che l’Italia non può permettersi di perdere – dichiara Rosario Rizzuto, Presidente del Centro Nazionale di Ricerca Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA, Professore ordinario di Patologia generale, Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova– Quello del Centro, è un programma altamente ambizioso, una rivoluzione nell’approccio della cura che parte dall’evoluzione conoscitiva e la trasforma in nuovi farmaci o protocolli di terapia genica. Tra i nostri obiettivi vi è, infatti, anche la creazione di un parco infrastrutturale e di un’area dedicata al trasferimento tecnologico”.
Un esempio concreto delle innovazioni scaturite dal lavoro di ricerca del Centro è offerto dalla nuova comprensione delle funzioni dei mitocondri che diventano progetti di nuovi farmaci. “Abbiamo scoperto il ruolo dei mitocondri in processi differenti dalla loro nota funzione che è quella di dare energia ai processi biologici” spiega il prof. Rosario Rizzuto – “Oggi sappiamo che comunicando con il resto della cellula i mitocondri regolano anche i diversi meccanismi di morte cellulare e l’infiammazione. Abbiamo compreso, inoltre, che l’aumento dello ione calcio nei mitocondri è un forte stimolo infiammatorio e quindi il canale che trasporta il calcio può essere un bersaglio nuovo, inaspettato ed efficace per i farmaci RNA che mirano a curare tutte quelle malattie in cui l’infiammazione svolge un ruolo centrale. Parliamo, ad esempio, di colite ulcerosa, celiachia, morbo di Crohn, asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva e fibrosi polmonare, artriti di diversa eziologia, arteriosclerosi”.
L’enorme vantaggio dei farmaci composti da RNA non-codificanti deriva dalla loro capacità di adattarsi a ogni bersaglio molecolare, anche nei tessuti più difficili da raggiungere quali quelli del sistema nervoso, seguendo le regole semplici dell’appaiamento di basi degli acidi nucleici, rendendo questa tecnologia estensibile a un gran numero di applicazioni.
Secondo Stefano Gustincich, Direttore del “Central RNA Lab” dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova e Direttore del “Centro per la Medicina Personalizzata Preventiva e Predittiva – CMP3VdA” di Aosta, capofila del gruppo di lavoro che si occupa di malattie neurodegenerative, gli RNA non-codificanti
possono essere paragonati alla Yin e allo Yang della nuova medicina: “La Yin consiste nell’utilizzare molecole terapeutiche capaci di inibire l’espressione di geni malfunzionanti, riducendo per esempio la produzione di proteine tossiche. Lo Yang fa l’opposto: somministrando molecole di RNA che stimolino l’espressione di geni affinché producano una maggiore quantità di proteine protettive, o agiscano su altri meccanismi tesi a ristabilire una corretta omeostasi cellulare”. “In questo contesto – spiega il prof Gustincich – le molecole di RNA non codificanti chiamate SINEUP possono rappresentare una nuova strategia terapeutica scalabile per alcune malattie rare ora incurabili, in particolare per quelle dove vengono prodotte quantità insufficienti di proteina in quanto solo una delle coppie di geni presenti nelle nostre cellule funzionano correttamente, secondo il fenomeno noto come aploinsufficienza”.
Se le terapie a base di farmaci RNA rappresentano una frontiera ancora ampiamente inesplorata, le terapie geniche costituiscono una branca avanzata della medicina che si applica già a numerose patologie neoplastiche, a malattie autoimmuni ed ereditarie.
In particolare, linfociti del paziente reindirizzati sul bersaglio tumorale attraverso l’introduzione di una sequenza di DNA, che codifica per un recettore chimerico antigenico (cellule CAR-T) sono divenuti un’arma terapeutica consolidata per il trattamento di malattie linfoproliferative della linea B cellulare (leucemie e linfomi) e del mieloma multiplo.
Agenzie regolatorie quali EMA e FDA hanno approvato per uso commerciale 7 differenti prodotti (6 per pazienti adulti e 1 per pazienti pediatrici) per queste malattie ematologiche maligne.
Una delle grandi sfide consiste ora nel traslare l’efficacia terapeutica delle cellule CAR-T ad altre malattie ematologiche maligne e a neoplasie solide.
Il gruppo di ricerca guidato da Franco Locatelli, Presidente del Consiglio Superiore di Sanità, Professore Ordinario dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, si occupa di sviluppo preclinico, delle buone pratiche di fabbricazione (GMP) e delle sperimentazioni cliniche dei prodotti medicinali per la terapia genica (GTMP). “Abbiamo già avviato sperimentazioni cliniche, mai prima condotte nel continente europeo, per le leucemie linfoblastiche acute T e per le neoplasie del sistema nervoso centrale” chiarisce il prof. Locatelli. “E’ già partita inoltre una sperimentazione sulle malattie autoimmuni, quali il lupus eritematoso sistemico o le malattie infiammatorie muscolari, sostenute dall’azione patogenetica di B linfociti autoreattivi, ottenendo dati clinici di straordinario interesse. Altri filoni particolarmente interessanti: l’identificazione di target utili nell’ambito delle leucemie mieloidi acute e lo sviluppo di piattaforme cellulari alternative ai classici T linfociti propri del paziente”. “Nell’ambito della cura di malattie ereditarie – aggiunge il prof. Locatelli – abbiamo raggiunto fasi avanzate di messa a punto per la terapia delle emoglobinopatie (talassemia e anemia a cellule falciformi), di rare patologie da accumulo lisosomiale o connotate da impatto avverso su prospettiva di sopravvivenza o qualità di vita dai bambini che ne sono affetti (per esempio l’osteopetrosi). Anche in questo settore, l’applicazione clinica di una progettualità tutta sviluppata in ambito italiano è ormai alle porte”.
Tra le molte sfide che si pone il Centro di ricerca, le cui attività sono ora entrate nel terzo anno di lavoro finanziato dal PNRR, vi è anche quella di attrarre una maggiore partecipazione privata, anche in termini di investimenti, con la finalità di mettere a frutto gli ottimi risultati conseguiti finora, evitando di disperdere il capitale di conoscenza e di interrelazioni venutosi a creare in questi anni tra tutti i soggetti partecipanti e valorizzando, per contro, i molti talenti emersi tra i giovani ricercatori, vanto del sistema accademico italiano.
