Carcinoma gastrico, la Commissione Europea approva zolbetuximab in associazione alla chemioterapia

Zolbetuximab rappresenta attualmente la prima e unica terapia approvata nell’Unione europeache ha come target la claudina 18.2, un biomarcatore espresso dal 38% dei pazienti affetti da carcinoma gastrico in fase avanzata. Il trattamento a base dell’anticorpo monoclonale anti-claudina 18.2  ha mostrato di prolungare in modo significativo la sopravvivenza libera  da progressione e la sopravvivenza globale negli studi di Fase 3.

 

 

Astellas Pharma ha annunciato l’approvazione da parte della Commissione europea (CE) di zolbetuximab in associazione alla chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico, negativo al recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), le cui cellule tumorali sono positive alla claudina (CLDN) 18.2.

In considerazione degli attuali scarsi risultati, in termini di sopravvivenza, associati ai tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea (GEJ), l’Agenzia Europea del Farmaco (European Medicines Agency) ha raccomandato di mantenere la designazione di farmaco orfano per zolbetuximab.

Zolbetuximab è attualmente il primo e unico anticorpo monoclonale approvato, concepito in modo specifico per avere come bersaglio le cellule tumorali gastriche che esprimono il biomarcatore CLDN18.2, consentendo un approccio più personalizzato al trattamento antitumorale.

Negli studi clinici di fase 3 su zolbetuximab, circa il 38% dei pazienti adulti affetti da tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea in fase avanzata e metastatica ha presentato cellule tumorali positive a CLDN18.2.

Attraverso il legame con CLDN18.2 espresso sulle membrane delle cellule tumorali, zolbetuximab genera citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-dipendente e inibizione della crescita tumorale.

I carcinomi gastrici e della giunzione gastroesofagea (G/GEJ) sono notoriamente simili dal punto di vista istologico, le linee guida per il trattamento ne raccomandano la gestione allo stesso modo e spesso mostrano risposte allineate al trattamento.

In tutta Europa, nel 2022 sono stati diagnosticati oltre 135.000 nuovi casi di carcinomi gastrici e della giunzione gastroesofagea.

Questo tipo di tumore rappresenta la sesta causa di mortalità per cancro in Europa ed è all’origine di 95.431 decessi nel 2022.

Gli adenocarcinomi della giunzione gastroesofagea hanno origine nei primi 5 cm, in corrispondenza del punto in cui l’esofago si unisce allo stomaco.

Il tasso medio di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti europei affetti da carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea è pari al 26% in tutti gli stadi della malattia, determinando la necessità di nuove soluzioni di trattamento che possano rallentare la progressione di malattia e prolungare la vita dei pazienti.

Zorana Maravic, CEO di Digestive Cancers Europe (DiCE): «Purtroppo, per via dei sintomi simili a quelli di patologie gastriche più diffuse, i tumori gastrici e gastroesofagei vengono spesso diagnosticati in fase avanzata o metastatica, quando le opzioni di trattamento sono generalmente piuttosto limitate. Una diagnosi tempestiva, seguita da cure e trattamenti personalizzati, sarà fondamentale per migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti».

 Moitreyee Chatterjee-Kishore, Ph.D., M.B.A., Vicepresidente Senior e Responsabile dello Sviluppo dell’Immuno-Oncologia, Astellas: «Siamo lieti di proporre zolbetuximab, una opzione terapeutica mirata, prima di una nuova classe di farmaci, ai pazienti in Europa, dove i casi di carcinoma gastrico e gastroesofageo rappresentano la sesta causa di morte per cancro. Con zolbetuximab stiamo per entrare in una nuova epoca della medicina di precisione per questi tumori avanzati, a conferma del nostro costante impegno in una ricerca scientifica all’avanguardia che possa migliorare i risultati per i pazienti».

I dati ottenuti dagli studi clinici di Fase 3 SPOTLIGHT e GLOW, che hanno supportato l’autorizzazione all’immissione in commercio in Europa, hanno indicato che il trattamento a base di zolbetuximab ha fornito miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) e nella sopravvivenza globale (OS) rispetto alle chemioterapie standard di trattamento nei pazienti elegibili affetti da tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea (GEJ).

Nello studio SPOTLIGHT, è stata raggiunta una PFS mediana di 10,61 mesi con zolbetuximab più mFOLFOX6 come trattamento di prima linea, rispetto a 8,67 mesi con placebo più mFOLFOX6.

L’OS mediana è stata pari a 18,23 mesi rispetto a 15,54 mesi nei rispettivi gruppi di trattamento.

Risultati di efficacia simili sono stati osservati nello studio GLOW, in cui la PFS mediana è stata di 8,21 mesi rispetto a 6,80 mesi e la OS mediana di 14,39 mesi rispetto a 12,16 mesi, rispettivamente con zolbetuximab più CAPOX, rispetto a placebo più CAPOX.

In entrambi gli studi SPOTLIGHT e GLOW, l’incidenza di eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TEAE) è stata simile nei gruppi di trattamento con zolbetuximab rispetto ai controlli.

I TEAE di tutti i gradi più comuni segnalati nei gruppi trattati con zolbetuximab sono stati nausea, vomito e riduzione dell’appetito.

L’autorizzazione europea all’immissione in commercio di zolbetuximab è valida in tutti i 27 Stati membri dell’Unione europea, oltre che in Islanda, Liechtenstein e Norvegia, ed è allineata alle linee guida ESMO Gastric Cancer Living, recentemente aggiornate, che prevedono che l’aggiunta di zolbetuximab alla chemioterapia possa essere valutata per i pazienti affetti da tumori CLDN18.2 positivi e HER-2 negativi in prima linea per la malattia metastatica.

Astellas sta collaborando strettamente con le autorità regolatorie locali e con gli organismi di health technology assessment in tutta l’Unione europea per assicurare che i pazienti che potrebbero trarre beneficio da zolbetuximab siano in grado di accedere al nuovo trattamento quanto prima.

Questa approvazione regolatoria di zolbetuximab fa seguito all’approvazione ottenuta ad agosto 2024 da parte di UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, nonché l’approvazione ottenuta a marzo 2024 da parte del Ministry of Health, Labour and Welfare giapponese.

Astellas ha presentato altre domande, attualmente in fase di revisione, per zolbetuximab a ulteriori agenzie regolatorie in tutto il mondo.

 Astellas ha già valutato l’impatto di questo risultato nelle sue previsioni finanziarie per l’anno fiscale in corso che si concluderà il 31 marzo 2025.

In qualità di anticorpo monoclonale (mAb) sperimentale, primo di una nuova classe di farmaci, zolbetuximab ha come bersaglio e si lega a CLDN18.2, una proteina transmembrana espressa dalle cellule tumorali.

Nel corso di studi preclinici, zolbetuximab ha ridotto il numero di cellule positive a CLDN18.2 mediante la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e la citotossicità complemento-dipendente, con conseguente inibizione della crescita tumorale.

SPOTLIGHT è uno studio di Fase 3, globale, multicentrico, in doppio cieco e randomizzato, volto alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza di zolbetuximab più mFOLFOX6 (un regime chemioterapico di associazione che include oxaliplatino, acido folico e fluorouracile) rispetto a placebo più mFOLFOX6 come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo, le cui cellule tumorali sono positive a CLDN18.2.

Lo studio ha arruolato 565 pazienti in 215 centri negli Stati Uniti, Canada, Regno Unito, Australia, Europa, Sud America e Asia. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti che sono stati sottoposti al trattamento con l’associazione di zolbetuximab più mFOLFOX6 rispetto a quelli trattati con placebo più mFOLFOX6.

Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la sicurezza e la tollerabilità e i parametri di qualità della vita.

I dati relativi allo studio clinico SPOTLIGHT sono stati presentati con una comunicazione orale durante il congresso dell’American Society of Clinical Oncology-Gastrointestinal (ASCO-GI) del 2023 con una comunicazione orale il 19 gennaio 2023 e sono stati successivamente pubblicati sulla rivista The Lancet il 14 aprile 2023.1

GLOW è uno studio di Fase 3, globale, multicentrico, in doppio cieco e randomizzato, volto alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza di zolbetuximab più CAPOX (un regime chemioterapico di associazione che include capecitabina e oxaliplatino) rispetto a placebo più CAPOX come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo, le cui cellule tumorali sono positive a claudina 18.2.

Lo studio ha arruolato 507 pazienti in 166 centri in Stati Uniti, Canada, Regno Unito, Australia, Europa, Sud America e Asia, incluso il Giappone. L’endpoint primario è la PFS dei pazienti che sono stati sottoposti al trattamento con l’associazione di zolbetuximab più CAPOX rispetto a quelli trattati con placebo più CAPOX.

Gli endpoint secondari includono sicurezza globale (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e sicurezza e tollerabilità e i parametri sulla qualità della vita.

È in fase di svolgimento uno studio esteso di Fase 2 su zolbetuximab nell’adenocarcinoma pancreatico di tipo metastatico.

Lo studio è di tipo randomizzato, multicentrico, in aperto, volto alla valutazione della sicurezza e dell’efficacia del farmaco sperimentale zolbetuximab in associazione a gemcitabina più nab-paclitaxel come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico con tumore positivo a CLDN18.2 (definito da ≥75% di cellule tumorali che dimostrano una colorazione immunoistochimica da moderata a forte della CLDN18 di membrana, valutata mediante un test immunoistochimico approvato).