Il professor Steven E. Nissen, del Dipartimento di Medicina Cardiovascolare della Cleveland Clinic spiega in un articolo sulla rivista scientifica Jama l’evoluzione della ricerca sulla relazione tra colesterolo LDL e malattie cardiovascolari.
Dopo l’introduzione delle statine nel 1987 e la pubblicazione dello studio scandinavo di sopravvivenza sulla simvastatina nel 1996, si sono accumulate prove straordinariamente robuste che dimostrano che l’abbassamento dei livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) è associato a una maggiore riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare.
Determinare come la riduzione del colesterolo LDL produca questi benefici è stato oggetto di intenso interesse scientifico negli ultimi 4 decenni.
Gli sforzi iniziali per rispondere a questa domanda si sono concentrati sulla possibilità che le statine possano ridurre la gravità delle lesioni coronariche, un’ipotesi logica e attraente.
Il lavoro pionieristico di Brown et al, utilizzando una tecnica manuale ingombrante nota come angiografia coronarica quantitativa (QCA) ha suggerito che la riduzione della gravità della lesione con il trattamento farmacologico potrebbe essere possibile.
Tuttavia, l’attenzione sulla gravità della lesione ha assunto che gli eventi trombotici coronarici si verifichino più comunemente in siti con stenosi gravi.
Successivamente, dati provocatori hanno suggerito che gli eventi coronarici non si verificano più frequentemente nel sito di stenosi gravi, ma si verificano spesso in lesioni che sarebbero considerate clinicamente insignificanti.
Capire come la riduzione del colesterolo LDL produca benefici clinici è stato difficile e ha richiesto metodi migliori rispetto al QCA.
Lo sviluppo dell’ecografia intravascolare (IVUS) negli anni ’90 ha fornito il primo potente strumento per esplorare gli effetti della riduzione del colesterolo LDL sulle dimensioni e sulla morfologia delle placche coronariche.
Il primo importante studio dell’IVUS sugli effetti dell’intervento farmacologico sull’aterosclerosi, lo studio REVERSAL del 2004, ha suggerito che una riduzione più intensa del colesterolo LDL con una statina ad alta intensità rispetto a una statina di intensità moderata potrebbe limitare la progressione degli ateromi coronarici
Questo studio ha confrontato i volumi di placca in pazienti con livelli medi di LDL-C di 79 mg/dL e 110 mg/dL (per convertire LDL-C in mmol/L, moltiplicare per 0,0259).
Nel 2006, lo studio ASTEROID a braccio singolo ha dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL medio a 61 mg/dL era associata a una riduzione del volume della placca (regressione) in circa due terzi dei pazienti.
Tuttavia, sia REVERSAL che ASTEROID hanno mostrato variazioni molto piccole nella percentuale di volume dell’ateroma con il trattamento con statine, solo circa l’1% di differenza per le arterie con una percentuale di volume di ateroma al basale di circa il 40%.
Un cambiamento così piccolo nel volume della placca potrebbe spiegare i grandi benefici della riduzione del colesterolo LDL sugli esiti clinici? Sembrava improbabile.
Gli sforzi successivi si sono inizialmente concentrati sulla valutazione della morfologia della placca utilizzando una tecnica denominata “istologia virtuale”, che utilizzava l’analisi della retrodiffusione a radiofrequenza per valutare le caratteristiche della placca.
Uno sforzo per utilizzare questa tecnica per identificare le caratteristiche della lesione associate agli eventi coronarici ha fornito una debole evidenza che i “fibroateromi a cappuccio sottile” erano associati a successivi eventi coronarici.
I limiti di questo studio erano numerosi, tra cui la disponibilità di dati IVUS su meno della metà delle lesioni responsabili di successivi eventi coronarici e l’incertezza sull’affidabilità dell’istologia virtuale, che è stata inizialmente convalidata sulla base di uno studio ex vivo eseguito in sole 51 arterie coronarie discendenti anteriori sinistre.
I progressi tecnologici degli ultimi anni hanno portato all’introduzione di 2 ulteriori tecnologie di imaging intracoronarico, la tomografia a coerenza ottica (OCT) e la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS).
L’OCT non è in grado di misurare il volume della placca, ma consente misurazioni precise del cappuccio fibroso sovrastante le tipiche lesioni coronariche cariche di lipidi.
Ipoteticamente, l’aumento dello spessore del cappuccio fibroso in risposta alla riduzione del colesterolo LDL potrebbe ridurre la propensione delle placche alla rottura e quindi causare eventi coronarici trombotici.
La NIRS è una modalità di imaging semiquantitativa che presumibilmente misura la presenza di carico lipidico all’interno degli atemi. Ipoteticamente, le lesioni con un aumento del carico lipidico possono essere più inclini alla rottura, con conseguenti eventi morboso-mortali.
Lo studio PACMAN-AMI rappresenta lo sforzo più sofisticato, completo e audace fino ad oggi per caratterizzare l’effetto dell’abbassamento del colesterolo LDL sulla morfologia della placca coronarica.
Questo studio ha utilizzato diverse modalità di imaging intracoronarico per esaminare 2 arterie non correlate all’infarto in 265 pazienti valutabili randomizzati a ricevere alirocumab su uno sfondo di una statina ad alta intensità rispetto a una statina da sola, raggiungendo livelli di LDL-C di 24 mg/dL vs 74 mg/dL.
Con uno sforzo straordinario, i ricercatori hanno utilizzato tutte e 3 le modalità di imaging intracoronarico, IVUS, OCT e NIRS, per interrogare le arterie coronarie nei pazienti immediatamente dopo l’infarto miocardico acuto (IM) e di nuovo 52 settimane dopo. L’imaging IVUS e NIRS è stato eseguito con un singolo catetere combinato.
Lo studio principale PACMAN-AMI ha mostrato una riduzione del volume della placca, un ispessimento del cappuccio fibroso e una riduzione del carico lipidico nei pazienti trattati più intensamente con alirocumab rispetto a una sola statina intensiva.
Un aumento simile dello spessore del cappuccio fibroso e la riduzione del volume della placca sono stati osservati in uno studio separato che ha studiato il trattamento con statine ad alta intensità con e senza evolocumab.
Lo sforzo richiesto in PACMAN-AMI per l’imaging di 2 arterie coronarie con 2 cateteri separati non può essere sottovalutato. Gli investigatori dovrebbero essere elogiati per questa ambiziosa impresa. Dato l’estremo sforzo richiesto per eseguire lo studio, sembra appropriato e logico cercare di estendere i risultati di PACMAN-AMI per fornire ulteriori informazioni sui cambiamenti della morfologia della placca con un’intensa riduzione del colesterolo LDL.
Mentre lo studio originale si concentrava sui cambiamenti nelle arterie complessive, l’attuale studio di Biccirè et al si concentra su lesioni più gravi, definite ateromi con un carico di placca superiore al 40% dall’IVUS.
I risultati sono simili allo studio originale, ma le dimensioni dell’effetto sono maggiori, in particolare per l’IVUS, e più sorprendenti nei siti con l’area luminale minima osservata.
Questi risultati suggeriscono che i siti più gravemente malati con un maggiore carico di placca hanno maggiori probabilità di beneficiare di un abbassamento intensivo dei lipidi.
Il presente studio è un’analisi esplorativa post hoc di uno studio clinico randomizzato.
Gli studi secondari hanno limitazioni intrinseche che riducono l’affidabilità dei risultati e sono tipicamente descritti come generatori di ipotesi.
Le analisi secondarie possono introdurre distorsioni che influenzano i risultati, il che rappresenta una preoccupazione modesta nello studio attuale.
Ad esempio, la lunghezza della lesione al basale e l’area media del lume sono significativamente diverse nei gruppi di trattamento con statina da sola rispetto a quelli con statina e alirocumab.
Nessun aggiustamento statistico può eliminare completamente le distorsioni legate a tali squilibri nelle caratteristiche di base.
È importante sottolineare che, come tutti gli studi di imaging intracoronarico, le lesioni con stenosi più gravi e segmenti distali erano troppo piccole per ospitare i cateteri di imaging e sono state escluse dall’interrogatorio.
Rimane l’incertezza sugli effetti dell’abbassamento del colesterolo LDL in queste lesioni molto più strette e segmenti più distali.
Infine, la dimensione del campione è relativamente piccola e gli investigatori potrebbero non aver selezionato una popolazione rappresentativa di pazienti.
Nonostante le limitazioni, il livello di lesione di PACMAN-AMI aiuta a colmare ulteriormente il divario di conoscenze su come l’abbassamento dei lipidi influisce sulle placche ateromatose coronariche.
Dato l’uso di 3 modalità di imaging, questo è uno studio unico, il miglior sforzo fino ad oggi per comprendere i cambiamenti della morfologia della placca con la riduzione intensiva del colesterolo LDL.
Per far progredire ulteriormente il campo, ciò che è necessario ora è uno studio prospettico randomizzato in cui il trattamento viene assegnato in base alle caratteristiche della placca.
Uno studio del genere sarebbe scoraggiante e forse non fattibile.
Sembra anche improbabile che nella pratica clinica, i medici immaginino più arterie coronarie con diversi cateteri di imaging intracoronarico durante un infarto miocardico acuto per determinare la terapia futura.
Ciononostante, la conoscenza è potere e più possiamo imparare sull’effetto delle terapie sulla morfologia della placca, migliori saranno le nostre intuizioni su come trattare i pazienti con una condizione che rimane la principale causa di morte nei paesi sviluppati.
