Il laboratorio Veglia di Wistar ha identificato come il glioblastoma elude il sistema immunitario inducendo macrofagi pro-tumorali attraverso una modificazione epigenetica a base di glucosio.
L’assistente professore del Wistar Institute Filippo Veglia e il suo team, hanno scoperto un meccanismo chiave di come il glioblastoma – un cancro al cervello grave e spesso fatale – sopprime il sistema immunitario in modo che il tumore possa crescere senza essere ostacolato dalle difese del corpo.
La scoperta del laboratorio è stata pubblicata nell’articolo “La lattilazione degli istoni guidata dal glucosio promuove l’attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati dai monociti nel glioblastoma“, sulla rivista Immunity.
“Il nostro studio dimostra che i meccanismi cellulari dell’autoconservazione del cancro, se sufficientemente compresi, possono essere utilizzati contro la malattia in modo molto efficace”, ha detto il dottor Veglia.
“Non vedo l’ora di iniziare la ricerca futura sui meccanismi di immunosoppressione guidati dal metabolismo nel glioblastoma e sono fiducioso per tutto ciò che continueremo a imparare su come comprendere e combattere al meglio questo cancro”.
Fino ad ora, è stato scarsamente compreso come i macrofagi e le microglia derivati dai monociti creino un microambiente tumorale immunosoppressivo nel glioblastoma.
Il laboratorio di Veglia ha studiato il “come” cellulare dell’immunosoppressione del glioblastoma e ha identificato che, con il progredire del glioblastoma, i macrofagi derivati dai monociti sono arrivati a superare la microglia, il che ha indicato che l’eventualità dei macrofagi derivati dai monociti di diventare la maggioranza nel microambiente tumorale era vantaggiosa per l’obiettivo del cancro di eludere la risposta immunitaria.
Infatti, i macrofagi derivati dai monociti, ma non la microglia, hanno bloccato l’attività delle cellule T (cellule immunitarie che distruggono le cellule tumorali), nei modelli preclinici e nei pazienti.
Il team ha confermato questa scoperta quando ha valutato modelli preclinici di glioblastoma con un numero artificialmente ridotto di macrofagi derivati da monociti.
E come il gruppo si aspettava, i modelli con un minor numero di macrofagi maligni nel microambiente tumorale hanno mostrato risultati migliori rispetto ai modelli standard di glioblastoma.
Il glioblastoma rappresenta poco più della metà di tutte le neoplasie maligne che hanno origine nel cervello e la prognosi per coloro a cui è stato diagnosticato il cancro è piuttosto infausta: solo il 25% dei pazienti che ricevono una diagnosi di glioblastoma sopravviverà oltre un anno.
Il glioblastoma è intrinsecamente pericoloso a causa della sua posizione nel cervello e del suo microambiente tumorale immunosoppressivo, che rende il glioblastoma resistente alle immunoterapie promettenti.
Programmando alcune cellule immunitarie come i macrofagi (come i macrofagi derivati dai monociti e la microglia), per lavorare per – piuttosto che contro – il tumore, il glioblastoma favorisce un microambiente tumorale per se stesso che consente al cancro di crescere in modo aggressivo eludendo le risposte immunitarie antitumorali.
Dopo aver confermato il ruolo dei macrofagi derivati dai monociti, il laboratorio di Veglia ha quindi cercato di capire come le cellule immunitarie alleate del cancro stessero lavorando contro il sistema immunitario.
Hanno sequenziato i macrofagi in questione per vedere se le cellule avevano modelli di espressione genica aberranti che potessero indicare quali geni potrebbero svolgere un ruolo nell’immunosoppressione, e hanno anche studiato i modelli metabolici dei macrofagi per vedere se l’espressione genica non standard dei macrofagi potesse essere legata al metabolismo.
L’espressione genica gemella e l’analisi metabolica del team li hanno portati al metabolismo del glucosio. Attraverso una serie di test, il laboratorio di Veglia è stato in grado di determinare che i macrofagi derivati dai monociti con un metabolismo del glucosio potenziato e che esprimono GLUT1, un importante trasportatore per il glucosio (un composto metabolico chiave), bloccavano la funzione delle cellule T rilasciando interleuchina-10 (IL-10).
Il team ha dimostrato che il metabolismo del glucosio perturbato dal glioblastoma in questi macrofagi ha indotto la loro attività immunosoppressiva.
Il team ha scoperto che la chiave della potenza immunosoppressiva dei macrofagi guidata dal metabolismo del glucosio risiede in un processo chiamato “lattilazione degli istoni”.
Gli istoni sono proteine strutturali nel genoma che svolgono un ruolo chiave nel determinare i geni – come l’IL-10 – espressi in quali contesti.
Come cellule che metabolizzano rapidamente il glucosio, i macrofagi derivati dai monociti producono lattato, un sottoprodotto del metabolismo del glucosio.
E gli istoni possono diventare “lattilati” (che è quando il lattato viene incorporato negli istoni) in modo tale che l’organizzazione degli istoni promuova ulteriormente l’espressione di IL-10 – che è efficacemente prodotta dai macrofagi derivati dai monociti per aiutare le cellule tumorali a crescere.
Ma come si può fermare l’attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati dai monociti indotta dal glucosio?
Il Dr. Veglia e il suo team di ricerca hanno identificato una possibile soluzione: PERK, un enzima che avevano identificato come regolatore del metabolismo del glucosio e dell’espressione di GLUT1 nei macrofagi.
Nei modelli preclinici di glioblastoma, il targeting di PERK ha alterato la lattilazione degli istoni e l’attività immunosoppressiva dei macrofagi e in combinazione con l’immunoterapia ha bloccato la progressione del glioblastoma e ha indotto un’immunità di lunga durata che proteggeva il cervello dalla ricrescita del tumore, un segno che il targeting dell’asse di lattilazione PERK-istone può essere una strategia praticabile per combattere questo cancro mortale al cervello.
