Emofilia A e B: con marstacimab significativa riduzione dei sanguinamenti

 

 

I dati di fase 3 di marstacimab presentati all’ASH 2023 dimostrano una significativa riduzione dei sanguinamenti nell’emofilia A e B. Marstacimab ha ridotto il tasso di sanguinamento annualizzato rispettivamente del 35% e del 92% rispetto alla profilassi di routine e al trattamento on-demand in pazienti con emofilia A e B senza inibitori. Riduzione consistente dei tassi di sanguinamento osservata dopo ulteriori 16 mesi di follow-up nello studio osservazionale di estensione a lungo termine dello studio.

 

 

 

Pfizer  ha presentato lo scorso 9 dicembre i risultati dello studio clinico pivotal di Fase 3 BASIS (NCT03938792) che valuta marstacimab per il trattamento di persone affette da emofilia A grave e da emofilia B da moderatamente grave a grave senza inibitori del Fattore VIII (FVIII) o del Fattore IX (FIX). I risultati dello studio BASIS, presentati al 65° Congresso della Società Americana di Ematologia (ASH) a San Diego, hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo e clinicamente importante sul tasso di sanguinamento annualizzato (ABR).

“Per oltre 50 anni, il trattamento più comune per l’emofilia A e B è stato quello delle infusioni endovena, spesso somministrate più volte alla settimana,” ha detto James Rusnak, Senior Vice President, Chief Development Officer, Internal Medicine and Infectious Diseases, Ricerca e Sviluppo di Pfizer.

“Sulla base di questi risultati, e se approvato, marstacimab potrebbe offrire un’opzione sottocute con una importante combinazione di efficacia e sicurezza e la possibilità di ridurre significativamente il rischio di sanguinamenti. Ci auguriamo di poter rendere disponibile questa opzione terapeutica per le persone che vivono con emofilia A e B senza inibitori”.

Nello studio BASIS, 116 persone affette da emofilia sono state trattate con marstacimab per un periodo di trattamento attivo di 12 mesi (ATP – Active Treatment Period) verso un regime endovena di profilassi di routine (RP) e un regime on demand (OD) con FVIII o FIX, somministrato come parte della normale cura per un periodo di osservazione di sei mesi.

Marstacimab, nuovo inibitore sperimentale dell’anti-TFPI, è stato somministrato settimanalmente con dosaggio fisso (non basato sul peso) una dose sottocutanea di 300 mg di carico seguita da 150 mg una volta alla settimana.

Marstacimab è un’immunoglobulina monoclonale umana di isotipo G, sottoclasse 1 (IgG1) che ha come bersaglio il dominio Kunitz 2 dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), una proteina anticoagulante naturale che funziona per prevenire la formazione di coaguli di sangue.

Marstacimab è in fase di sviluppo come profilassi per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi di sanguinamento in soggetti affetti da emofilia A grave o da emofilia B da moderatamente grave a grave con o senza inibitori.

 

Lo studio ha rilevato che rispetto alla Profilassi (RP), il trattamento con marstacimab ha comportato una riduzione media del 35,2% del tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) nell’arco di 12 mesi.

Marstacimab ha ridotto significativamente l’ABR del 91,6% rispetto all’on-demand (OD) nell’arco di 12 mesi.

Le riduzioni medie dell’ABR osservate con marstacimab sono state coerenti tra i gruppi di pazienti con emofilia A e B e tra i gruppi di età per l’OD e sono state generalmente coerenti tra i gruppi di pazienti con emofilia A e B e tra i gruppi di età per la RP, con tutte le stime puntuali per una differenza <2,5 (margine di non-inferiorità per l’ABR dei sanguinamenti trattati).

Dopo 12 mesi di trattamento attivo (ATP), i pazienti avevano la possibilità di continuare a ricevere marstacimab nello studio di estensione a lungo termine (LTE). Nell’LTE, è stata osservata una consistente riduzione dell’ABR rispetto all’OD e un’ulteriore riduzione numerica rispetto alla RP (ABR medio di 2,27 [1,40-3,67]) dopo ulteriori 16 mesi di follow-up (n=87).

Nel gruppo OD, la superiorità di marstacimab è stata dimostrata per tutti gli endpoint secondari legati al sanguinamento: sanguinamenti spontanei, sanguinamenti articolari, sanguinamenti dell’articolazione target e sanguinamenti totali. Nel gruppo RP, marstacimab ha dimostrato una non inferiorità rispetto a questi endpoint secondari di efficacia.

I parametri di qualità della vita correlati alla salute hanno mostrato miglioramenti non significativi rispetto alla terapia OD e non inferiorità rispetto alla terapia RP.

Il profilo di sicurezza di marstacimab è coerente con i risultati della Fase 1/2 e il trattamento è stato generalmente ben tollerato. Non sono stati segnalati decessi e non sono stati registrati eventi tromboembolici o di coagulopatia da consumo in pazienti emofilici negli studi clinici su marstacimab.

Gli eventi avversi di particolare interesse riportati più comunemente tra i pazienti trattati con marstacimab nello studio BASIS e nell’LTE (≥5% dei pazienti) sono stati infezione da COVID-19, emorragia, disturbi epatici, ipersensibilità, ipertensione e reazione nel sito di iniezione. È stato osservato un evento avverso grave (SAE) correlato al trattamento (gonfiore periferico) e un paziente ha interrotto lo studio a causa di un SAE non correlato al trattamento.

“Riconoscendo l’incertezza che la convivenza con l’emofilia può presentare per i pazienti, i risultati dello studio BASIS sono particolarmente incoraggianti, in quanto le riduzioni dell’ABR sono state osservate nel periodo di trattamento di 12 mesi e poi mantenute nel follow-up a lungo termine”, ha dichiarato Davide Matino, Assistant Professor of Medicine, McMaster University.

“Sulla base di questi risultati, marstacimab ha dimostrato di poter rispondere alle diverse esigenze di  appropriati pazienti affetti da emofilia A o B senza inibitori con una somministrazione sottocutanea settimanale in una dose fissa non basata sul peso e con bassi requisiti di monitoraggio”.

Pfizer ha attualmente tre programmi di Fase 3 che studiano nuove opzioni terapeutiche per le persone affette da emofilia. Oltre allo studio BASIS, fidanacogene elaparvovec e giroctocogene fitelparvovec sono trattamenti di terapia genica in fase di sperimentazione per il trattamento di adulti affetti da emofilia B ed emofilia A, rispettivamente.

Al meeting ASH sono stati presentati i dati aggiornati di entrambi i programmi di terapia genica, compresa una presentazione orale dei risultati a quattro anni dello studio di Fase 1/2 di Pfizer sul giroctocogene fitelparvovec in adulti affetti da emofilia A grave.

BASIS è uno studio multicentrico globale di Fase 3, in aperto, che valuta l’ABR per 12 mesi di trattamento con marstacimab, una nuova opzione terapeutica sottocutanea in fase di sperimentazione, in circa 145 partecipanti adolescenti e adulti di età compresa tra 12 e <75 anni con emofilia A grave (definita come FVIII <1%) o emofilia B da moderatamente grave a grave (definita come attività FIX ≤2%) con o senza inibitori. Circa il 15% dei partecipanti sono adolescenti (di età compresa tra 12 e <18 anni).

Questo studio confronta il trattamento con un periodo di run-in per i pazienti a cui è stata prescritta la terapia sostitutiva dei fattori o la terapia di bypass durante un periodo osservazionale di sei mesi con un periodo di trattamento attivo (ATP) di 12 mesi, durante il quale i partecipanti ricevono la profilassi (una dose di carico sottocutanea di 300 mg di marstacimab, seguita da 150 mg per via sottocutanea una volta alla settimana) con un potenziale di escalation della dose a 300 mg una volta alla settimana.

La coorte dell’inibitore dello studio BASIS ha completato l’arruolamento e si prevede che la lettura avvenga verso la fine del 2024. Pfizer sta inoltre conducendo BASIS KIDS, uno studio in aperto che valuta la sicurezza e l’efficacia di marstacimab nei bambini di età compresa tra 1 e <18 anni con emofilia A grave o emofilia B da moderatamente grave a grave con o senza inibitori. Lo studio confronterà 12 mesi di trattamento standard storico con la profilassi con marstacimab.