In un rapporto intermedio del primo studio sulle persone, una singola infusione di una terapia di editing genetico ha ridotto significativamente il colesterolo cattivo (LDL-C) nelle persone ad alto rischio di infarto precoce a causa di una forma ereditaria di colesterolo alto. Nonostante la disponibilità di più farmaci per abbassare il colesterolo, poche persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote possono raggiungere livelli ottimali di colesterolo LDL. Se il nuovo farmaco si dimostrerà sicuro ed efficace, una dose potrebbe avere benefici che durano per decenni.
Una singola infusione di una terapia di editing genetico basata su CRISPR ha ridotto significativamente il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL, il “colesterolo cattivo”) nelle persone portatrici di un gene per la condizione ereditaria che si traduce in livelli molto elevati di colesterolo LDL e un alto rischio di infarto.
È quanto emerge da una ricerca presentata alle sessioni scientifiche 2023 dell’American Heart Association. L’incontro, dall’11 al 13 novembre a Filadelfia, è stato un importante scambio globale degli ultimi progressi scientifici, della ricerca e degli aggiornamenti della pratica clinica basata sull’evidenza nella scienza cardiovascolare.
“Invece di pillole quotidiane o iniezioni intermittenti per decenni per abbassare il colesterolo cattivo, questo studio rivela il potenziale per una nuova opzione di trattamento: una terapia a ciclo singolo che può portare a un profondo abbassamento del colesterolo LDL per decenni”, ha detto l’autore senior dello studio Andrew M. Bellinger, chief scientific officer di Verve Therapeutics a Boston.
Il trattamento sperimentale, VERVE-101, utilizza la tecnologia di editing del DNA per disattivare in modo permanente il gene PCSK9 nel fegato.
PCSK9 è un gene che svolge un ruolo fondamentale nel controllo del colesterolo LDL-C nel sangue attraverso la regolazione del recettore LDL. Lo studio presentato oggi è il primo studio sull’uomo di VERVE-101.
All’inizio di quest’anno, i risultati dello studio sugli animali di un anno dei ricercatori sono stati pubblicati su Circulation. In quello studio sugli animali, VERVE-101 ha abbassato i livelli di PSCK9 del 67%-83% e il colesterolo cattivo del 49%-69%, a seconda della dose.
Dopo una singola dose, le riduzioni sono durate 2,5 anni, supportando l’idea che VERVE-101 possa potenzialmente essere un trattamento efficace a lungo termine o permanente per l’alto livello di LDL-C.
Lo studio in corso, il primo sull’uomo, ha incluso 7 uomini e 2 donne in Nuova Zelanda o nel Regno Unito: età media di 54 anni; 8 adulti bianchi; e 1 adulto asiatico.
A ciascun partecipante è stata diagnosticata un’ipercolesterolemia familiare eterozigote – il che significa che hanno ereditato un gene per il disturbo da un genitore – e avevano livelli di colesterolo cattivo estremamente elevati (misura media di 201 mg / dL) nonostante l’assunzione del farmaco per abbassare il colesterolo LDL massimo tollerato.
“Questi numeri sono coerenti con il fatto che, nonostante i trattamenti disponibili, solo circa il 3% dei pazienti che vivono con ipercolesterolemia familiare eterozigote a livello globale hanno raggiunto gli obiettivi di trattamento target”, ha detto Bellinger.
La maggior parte dei partecipanti allo studio aveva una grave malattia coronarica preesistente e aveva già avuto un infarto, o era stata sottoposta a un intervento chirurgico di bypass coronarico o stent per consentire un adeguato flusso sanguigno al muscolo cardiaco. Nessuno stava assumendo inibitori di PCSK9 durante l’arruolamento nello studio.
Ogni partecipante ha ricevuto una singola infusione endovenosa di VERVE-101, con la prima coorte (n=3) che ha ricevuto una dose bassa di 0,1 mg/kg e altre coorti che hanno ricevuto dosi crescenti, dopo aver consultato un comitato di monitoraggio della sicurezza indipendente. La dose massima ricevuta è stata di 0,6 mg/kg.
Lo studio ha rilevato che le due dosi più alte di VERVE-101 hanno ridotto il colesterolo LDL del 39% e del 48% nei due partecipanti che hanno ricevuto 0,45 mg/kg del farmaco e del 55% nell’unico partecipante che ha ricevuto 0,6 mg/kg;
Inoltre, ha ridotto i livelli ematici di proteina PCSK9 del 47%, 59% e 84% nei tre partecipanti che hanno ricevuto le dosi di 0,45 mg/kg o 0,6 mg/kg; e ha provocato riduzione del colesterolo LDL a sei mesi nell’unico partecipante che ha ricevuto 0,6 mg/kg, con follow-up in corso.
“Siamo stati entusiasti di vedere che i precedenti test che avevamo fatto su VERVE-101 in modelli animali si traducevano fedelmente in questi risultati negli esseri umani”, ha detto Bellinger.
Ad oggi, la maggior parte degli eventi avversi che si sono verificati nello studio sono stati lievi e non correlati al trattamento.
Eventi cardiovascolari avversi gravi, in particolare un arresto cardiaco, un infarto del miocardio e un’aritmia, si sono verificati in due pazienti che avevano una malattia coronarica avanzata sottostante.
“Tutti gli eventi di sicurezza sono stati esaminati con il comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati, che ha raccomandato la continuazione dell’arruolamento nello studio senza che siano necessarie modifiche al protocollo”, ha detto Bellinger.
Le persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono attualmente trattate con farmaci ipolipemizzanti orali come le statine e talvolta con iniezioni ogni poche settimane di un farmaco per inibire l’azione di PCSK9.
Nonostante questi trattamenti, poche persone con il disturbo possono raggiungere livelli target di colesterolo LDL salutari per il cuore.
I livelli target di colesterolo LDL sono generalmente inferiori a 100 mg/dL per le persone senza malattie cardiache, 70 mg/dL per le persone che hanno già malattie cardiache e ancora più bassi (55 mg/dL) per le persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote che hanno già gravi malattie cardiache.
I primi studi sull’uomo sono la prima volta che nuovi farmaci o trattamenti vengono testati sugli esseri umani e informano gli studi futuri con più partecipanti. Gli studi che coinvolgono un numero maggiore di pazienti e con un gruppo di controllo saranno necessari per documentare completamente l’efficacia e la sicurezza di VERVE-101, ha osservato Bellinger.
Lo studio sta ancora arruolando pazienti per ricevere le due dosi più alte di VERVE-101. Dopo un anno di follow-up, ogni partecipante entrerà in uno studio di follow-up a lungo termine per altri 14 anni, come richiesto dalla FDA per tutti i partecipanti a qualsiasi studio di editing del genoma umano.
Tra i limiti dello studio c’è il fatto che si tratta di un rapporto intermedio con pochi partecipanti che hanno ricevuto il trattamento; Pertanto, nessun partecipante che ha ricevuto un trattamento alternativo o nessun trattamento era disponibile per il confronto diretto
. I risultati dello studio sono stati misurati in base alle riduzioni di LDL-C, non ai cambiamenti nell’insorgenza di attacchi cardiaci; tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è un endpoint ben noto e convalidato tra i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e malattia coronarica.
Si stima che un adulto su circa 200 abbia la mutazione genetica dell’ipercolesterolemia familiare. Il colesterolo cattivo alto contribuisce alle placche aterosclerotiche, portando a un rischio molto più alto del normale di malattie cardiache.
Se non trattata, le persone con il disturbo hanno un rischio 20 volte maggiore di sviluppare malattie cardiache, secondo l’American Heart Association.
L’altro tipo di ipercolesterolemia familiare, chiamata ipercolesterolemia familiare omozigote, si verifica quando qualcuno eredita il gene per la malattia da entrambi i genitori, ed è raro e più grave.
Lo studio è finanziato da Verve Therapeutics.
