Il silenziamento di un certo gene, ACSS18, può migliorare i trattamenti esistenti per le pazienti, perché regola un nutriente che le cellule tumorali sfruttano per crescere e diffondersi.

 

 

 

Zachary Schug, assistente professore nel programma di oncogenesi molecolare e cellulare dell’Ellen and Ronald Caplan Cancer Center presso il Wistar Institute, ha pubblicato un nuovo articolo sulla rivista Nature Cancer, che dimostra un meccanismo a doppia azione per combattere una forma particolarmente aggressiva e difficile da trattare di cancro al seno.

La ricerca di Schug mostra come il silenziamento di un certo gene, ACSS18, possa migliorare i trattamenti esistenti per le pazienti.

Il carcinoma mammario triplo negativo, o TNBC, colpisce il 10-15% delle pazienti con cancro al seno ed è chiamato “triplo negativo” perché il tumore manca di un recettore degli estrogeni, un recettore del progesterone e un recettore HER2 (fattore di crescita epidermico umano).

L’assenza di uno qualsiasi di questi recettori – recettori che, quando presenti in altre forme di cancro al seno, possono essere efficacemente curati con una terapia mirata – rende il trattamento del TNBC piuttosto difficile e le pazienti con TNBC hanno opzioni di cura limitate.

La famigerata aggressività di TNBC rende ancora più grave la sfida tecnica di trovare un obiettivo terapeutico affidabile ed efficace: rispetto ad altri tumori al seno, il TNBC cresce più velocemente e resiste al trattamento in modo più ostinato. Tutti questi fattori contribuiscono al fatto che le pazienti con TNBC soffrono di prognosi peggiori.

Ma Zachary Schug e co-autori hanno dimostrato l’efficacia di un concetto a doppio effetto: silenziare il gene ACSS2 altera il metabolismo TNBC e contemporaneamente aumenta la capacità del sistema immunitario di combatterlo.

ACSS2 regola l’acetato, un nutriente che le cellule tumorali – e le cellule TNBC in particolare – sfruttano per crescere e diffondersi.

Schug e il suo team hanno utilizzato due metodi per disattivare ACSS2: l’editing genetico CRISPR-Cas9 e il composto VY-3-135, un potente inibitore ACSS2 identificato da Schug e dai suoi colleghi nel 2021.

I ricercatori hanno scoperto che il targeting di ACSS2 in questo studio preclinico non solo ha ostacolato la capacità di questo cancro aggressivo di metabolizzare l’acetato e crescere, ma ha anche innescato il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il cancro.

Poiché le cellule tumorali con ACSS2 inibita non possono elaborare molto bene l’acetato, la regione tumorale viene immersa nell’acetato, che avvisa il sistema immunitario di qualcosa che non va.

Questo processo di guida del sistema immunitario al cancro è chiamato “immunosensibilizzazione” e l’approccio di Schug ha dimostrato che l’inibizione di ACSS2 immunosensibilizzava contro TNBC così bene che la crescita tumorale era drasticamente ridotta, fino al punto di spazzare via completamente il cancro in alcuni esperimenti.

“Fondamentalmente, abbiamo dimostrato che il sistema immunitario può trarre vantaggio dall’acetato che il tumore non può elaborare”, ha detto Schug.

“In effetti, il sistema immunitario lo fa così bene che ricorda come attaccare TNBC anche in futuro, anche se il gene ACSS2 di quel tumore è ancora attivo”.

Testando gli inibitori ACSS2 insieme alla chemioterapia standard anti-cancro al seno, i ricercatori hanno scoperto che l’inibizione di ACSS2 ha migliorato l’efficacia del trattamento.

“Sapevamo che ACSS2 era un obiettivo promettente per TNBC. La nostra ricerca ci mostra come gli effetti immunitari dell’inibizione di ACSS2 potrebbero eventualmente essere utilizzati per i pazienti con TNBC con opzioni di trattamento limitate”, ha detto Schug.

“Sono necessarie ulteriori ricerche, ma combinando questo approccio con altre terapie antitumorali, ci aspettiamo di vedere grandi miglioramenti nel trattamento della TNBC”.