Sono cellule vecchie e malate che non possono ripararsi correttamente e non muoiono quando dovrebbero. Invece, funzionano in modo anomalo e rilasciano sostanze che uccidono le cellule sane circostanti e causano infiammazione. Nel corso del tempo, continuano ad accumularsi nei tessuti di tutto il corpo contribuendo al processo di invecchiamento, al declino neurocognitivo e al cancro.
Per trovare trattamenti efficaci e rallentare la progressione di questa malattia debilitante, i ricercatori hanno fatto molti progressi nello sviluppo di nuovi farmaci che colpiscono le placche di amiloide-beta, uno dei tratti distintivi della malattia di Alzheimer.
Le placche di amiloide-beta sono accumuli di frammenti di proteine cerebrali, che possono influire sulla cognizione. Tuttavia, questi recenti farmaci hanno prodotto solo risultati modesti.
Ora, gli scienziati della Wake Forest University School of Medicine stanno riportando i risultati di uno studio di fase I in un’altra area di ricerca promettente: la senescenza cellulare. I risultati appaiono online su Nature Medicine.
Le cellule senescenti sono cellule vecchie e malate che non possono ripararsi correttamente e non muoiono quando dovrebbero.
Invece, funzionano in modo anomalo e rilasciano sostanze che uccidono le cellule sane circostanti e causano infiammazione.
Nel corso del tempo, continuano ad accumularsi nei tessuti di tutto il corpo contribuendo al processo di invecchiamento, al declino neurocognitivo e al cancro.
“Nel 2018, abbiamo trovato prove di cellule senescenti nell’Alzheimer umano”, ha detto Miranda Orr, professore associato di gerontologia e medicina geriatrica presso la Wake Forest University School of Medicine.
“Nei modelli murini, abbiamo anche scoperto che contribuiscono alla perdita di cellule cerebrali, all’infiammazione e alla compromissione della memoria”.
I ricercatori hanno riproposto un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti progettato per eliminare le cellule tumorali (dasatinib) in combinazione con un flavonoide, un antiossidante di origine vegetale (quercetina).
“La nostra precedente ricerca ha dimostrato che la combinazione di questi due farmaci colpisce le cellule senescenti e permette loro di morire”, ha detto Orr.
“Sappiamo che hanno eliminato le cellule cerebrali senescenti nei modelli murini di Alzheimer e avevano già dimostrato di essere sicuri nei pazienti con altri disturbi”.
Per lo studio attuale, che è stato co-condotto da Mitzi Gonzales, dell’Università del Texas Health Science Center di San Antonio, il team di ricerca ha arruolato cinque partecipanti di età pari o superiore a 65 anni con sintomi di Alzheimer in fase iniziale.
I partecipanti hanno ricevuto dasatinib orale più quercetina per due giorni consecutivi, seguiti da due settimane senza farmaci. Il ciclo si è ripetuto sei volte per un totale di 12 settimane.
“Il nostro obiettivo primario era determinare se i farmaci penetravano nel sistema nervoso centrale”, ha detto Orr. “Abbiamo raccolto campioni di liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti prima che fosse somministrata la prima dose di medicinale e dopo l’ultima dose di medicinale”.
Il team di ricerca ha anche raccolto dati sulla sicurezza e l’efficacia dei due farmaci monitorando gli effetti collaterali.
Hanno valutato i biomarcatori della senescenza nel liquido cerebrospinale e nel sangue e hanno anche valutato la cognizione e le immagini cerebrali dei pazienti prima del trattamento e dopo aver completato lo studio di 12 settimane.
Hanno scoperto che sia i livelli di dasatinib che di quercetina sono aumentati nel sangue e dasatinib è stato rilevato nel liquido cerebrospinale in quattro soggetti. La quercetina non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale di nessun partecipante.
“Abbiamo anche stabilito che il trattamento era sicuro, fattibile e ben tollerato”, ha detto Orr. “Non ci sono stati cambiamenti significativi nella funzione cerebrale come determinato dalla valutazione della memoria e dell’imaging cerebrale per fornire ulteriori prove che si tratta di una terapia sicura da valutare ulteriormente”.
I ricercatori hanno anche visto prove che suggeriscono che la terapia combinata ha eliminato l’amiloide dal cervello e ha abbassato l’infiammazione nel sangue.
“Tuttavia, non dovremmo interpretare eccessivamente questi risultati”, ha detto Orr. “C’era un piccolo numero di persone arruolate, non c’era un braccio placebo per confrontare i risultati”.
I ricercatori hanno anche notato un aumento dell’infiammazione nei biomarcatori del liquido cerebrospinale.
Secondo Orr, una possibile spiegazione è un aumento transitorio dell’infiammazione quando le cellule senescenti vengono eliminate.
Questo aumento potrebbe anche essere un marker di morte delle cellule senescenti o potrebbe potenzialmente indicare un’infiammazione associata al trattamento.
“Avremo bisogno di monitorare attentamente questo nel nostro prossimo studio”, ha detto Orr, la cui ricerca sulla senescenza cellulare è attualmente descritta in un numero speciale di National Geographic incentrato sull’invecchiamento.
“La ricerca del Dr. Orr è una parte fondamentale di questo momento cruciale nella ricerca sull’Alzheimer, poiché l’attenzione si sposta dall’amiloide e dalla tau, i classici tratti distintivi della malattia, verso il modo in cui la biologia dell’invecchiamento è alla base della malattia”, ha detto Howard Fillit, MD, co-fondatore e chief science officer presso l’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF).
“L’invecchiamento è il principale fattore di rischio per l’Alzheimer ed è importante che il campo esplori nuovi approcci per lo sviluppo di terapie, come i senolitici, che mirano all’invecchiamento biologico. L’Alzheimer è una malattia sfaccettata e, simile al cancro, avremo bisogno di più opzioni di trattamento che possano essere combinate e personalizzate per migliorare le prospettive per milioni di pazienti che vivono con l’Alzheimer”.
Il team di ricerca di Orr è in procinto di un più ampio studio clinico di fase II da 3 milioni di dollari finanziato dall’ADDF per testare gli effetti della pulizia delle cellule senescenti con la terapia combinata.
“Possiamo andare avanti con fiducia con una popolazione di studio più ampia e un braccio placebo sapendo che il trattamento è sicuro”, ha detto Orr. “Non vediamo l’ora di saperne di più su come il trattamento può avere un impatto sui biomarcatori della malattia di Alzheimer”.
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