La biologia alla base di una rara mutazione genetica consente a Jo Cameron di non sentire praticamente alcun dolore e mai sentirsi ansiosa o spaventata.
La biologia alla base di una rara mutazione genetica che consente al suo portatore di vivere praticamente senza dolore, guarire più rapidamente e sperimentare una riduzione dell’ansia e della paura, è stata scoperta da una nuova ricerca dell’University College London.
Lo studio, pubblicato su Brain, segue la scoperta del team nel 2019 del gene FAAH-OUT e delle rare mutazioni che fanno sì che Jo Cameron non senta praticamente alcun dolore e non si senta mai ansiosa o spaventata.
La nuova ricerca descrive come la mutazione in FAAH-OUT “abbassa” l’espressione del gene FAAH, così come gli effetti a catena su altri percorsi molecolari legati alla guarigione delle ferite e all’umore.
Si spera che i risultati porteranno a nuovi bersagli farmacologici e apriranno nuove strade di ricerca in queste aree.
Jo, che vive in Scozia, è stata indirizzata per la prima volta ai genetisti del dolore all’UCL nel 2013, dopo che il suo medico ha notato che non provava dolore dopo importanti interventi chirurgici all’anca e alla mano.
Dopo sei anni di ricerche, hanno identificato un nuovo gene che hanno chiamato FAAH-OUT, che conteneva una rara mutazione genetica.
In combinazione con un’altra mutazione più comune in FAAH, si è scoperto che è la causa delle caratteristiche uniche di Jo.
L’area del genoma contenente FAAH-OUT era stata precedentemente assunta come DNA “spazzatura” che non aveva alcuna funzione, ma è stato trovato per mediare l’espressione di FAAH, un gene che fa parte del sistema endocannabinoide e che è ben noto per il suo coinvolgimento nel dolore, nell’umore e nella memoria.
In questo studio, il team dell’UCL ha cercato di capire come funziona FAAH-OUT a livello molecolare, il primo passo per essere in grado di sfruttare questa biologia unica per applicazioni come la scoperta di farmaci.
Ciò includeva una serie di approcci, come gli esperimenti CRISPR-Cas9 su linee cellulari per imitare l’effetto della mutazione su altri geni, nonché l’analisi dell’espressione dei geni per vedere quali erano attivi nei percorsi molecolari coinvolti nel dolore, nell’umore e nella guarigione.
Il team ha osservato che FAAH-OUT regola l’espressione di FAAH. Quando viene significativamente abbassato a causa della mutazione portata da Jo Cameron, i livelli di attività enzimatica FAAH sono significativamente ridotti.
Andrei Okorokov (UCL Medicine), autore senior dello studio, ha dichiarato: “Il gene FAAH-OUT è solo un piccolo angolo di un vasto continente, che questo studio ha iniziato a mappare. Oltre alle basi molecolari per l’indolore, queste esplorazioni hanno identificato percorsi molecolari che influenzano la guarigione delle ferite e l’umore, tutti influenzati dalla mutazione FAAH-OUT. Come scienziati è nostro dovere esplorare e penso che questi risultati avranno importanti implicazioni per aree di ricerca come la guarigione delle ferite, la depressione e altro ancora”.
Gli autori hanno esaminato i fibroblasti prelevati da pazienti per studiare gli effetti dell’asse FAAH-OUT-FAAH su altri percorsi molecolari.
Hanno anche trovato altri 797 geni attivati e 348 spenti. Ciò includeva alterazioni del percorso WNT associate alla guarigione delle ferite, con una maggiore attività nel gene WNT16 che è stato precedentemente collegato alla rigenerazione ossea.
Altri due geni chiave che sono stati alterati sono stati BDNF, che è stato precedentemente collegato alla regolazione dell’umore e ACKR3, che aiuta a regolare i livelli di oppioidi.
Questi cambiamenti genetici possono contribuire alla bassa ansia, paura e indolore di Jo Cameron.
Il professor James Cox (UCL Medicine), autore senior dello studio, ha dichiarato: “La scoperta iniziale della radice genetica del fenotipo unico di Jo Cameron è stata un momento eureka ed estremamente eccitante, ma questi risultati attuali sono dove le cose iniziano davvero a diventare interessanti. Comprendendo esattamente ciò che sta accadendo a livello molecolare, possiamo iniziare a capire la biologia coinvolta e questo apre possibilità per la scoperta di farmaci che potrebbero un giorno avere impatti positivi di vasta portata per i pazienti”.
