Una nuova vulnerabilità di questo tumore che può essere presa di mira con una classe di farmaci sperimentali.
La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore del sangue aggressivo che causa l’accumulo incontrollato di globuli bianchi.
A causa degli scarsi risultati per curare questa malattia, i ricercatori di tutto il mondo sono alla ricerca di nuovi modi per trattare la LMA, preservando il normale sviluppo del sangue.
I ricercatori del Baylor College of Medicine e delle istituzioni che collaborano riportano sulla rivista Cancer Research una nuova vulnerabilità di questo tumore che può essere presa di mira con una classe di farmaci sperimentali.
Questi farmaci prendono di mira un complesso proteico chiamato SWI / SNF, che molte cellule usano per rendere il DNA più aperto e accessibile.
L’accessibilità del DNA influenza pesantemente l’espressione genica controllando quello che è noto come lo stato epigenetico della cellula.
Gli autori mostrano che i farmaci che inibiscono SWI/SNF inducono una profonda risposta terapeutica in linee cellulari di LMA, modelli animali e campioni di LMA umana.
Negli animali, questa strategia ha causato una rapida regressione del cancro in pochi giorni. Quando gli autori hanno confrontato i loro risultati con le cellule AML con le cellule del sangue normali, hanno scoperto che il farmaco mirato a SWI / SNF ha causato cambiamenti specifici nello sviluppo del sangue.
Tuttavia, questi effetti collaterali erano gestibili e rapidamente invertiti dopo il trattamento farmacologico. I risultati supportano ulteriori indagini sull’uso di questo approccio per AML.
“Il nostro progetto si proponeva di comprendere meglio una vulnerabilità nella LMA che potrebbe essere sfruttata per trattare la malattia”, ha detto l’autore corrispondente, il dottor H. Courtney Hodges, assistente professore di biologia molecolare e cellulare e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.
Nel corso dello studio, gli scienziati hanno anche scoperto importanti meccanismi legati a SWI / SNF. “Abbiamo scoperto che le cellule AML dirottano un programma di regolazione genica che coinvolge SWI / SNF e un’altra proteina chiamata PU.1. Questo programma viene normalmente utilizzato per produrre globuli bianchi sani”, ha detto il primo autore Courtney Chambers, uno studente laureato nel laboratorio di Hodges.
“Pensa al DNA di ogni cellula come a un enorme labirinto con molte porte dietro le quali ci sono geni che contengono istruzioni su come produrre proteine”, ha spiegato Hodges.
“La maggior parte di queste porte non porta a geni di interesse per una cellula del sangue, quindi queste cellule hanno bisogno di un modo per sapere quali porte conducono ai geni specifici di cui hanno bisogno. Qui è dove PU.1 gioca un ruolo.”
“Abbiamo scoperto che PU.1 segnala le porte ai geni di interesse per alcune cellule del sangue”, ha detto Chambers. “Nel caso delle cellule AML, queste bandiere contrassegnano i geni che promuovono la crescita della LMA, chiamati oncogeni. PU.1 tagga le porte ma non può aprirle, quindi arriva SWI/SNF.”
SWI/SNF è un complesso proteico che media l’accesso al DNA. Dopo che PU.1 ha taggato un sito di interesse, SWI / SNF interviene e apre quella porta consentendo l’espressione degli oncogeni che sostengono la LMA.
Il team ha scoperto che alcuni campioni di LMA dipendono molto di più da questo meccanismo rispetto alle normali cellule del sangue.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno anche scoperto che i farmaci che bloccano la capacità di SWI / SNF di aprire la porta all’attivazione genica nella LMA arrestano la crescita tumorale interferendo con l’espressione di questi oncogeni.
“È stato molto emozionante vedere quanto fossero efficaci gli inibitori SWI / SNF nel trattare la LMA nei modelli animali”, ha detto Chambers. “L’effetto è stato molto più profondo di quanto ci aspettassimo”.
“La LMA è in genere molto difficile da trattare. La rapida regressione del tumore che abbiamo visto in risposta agli inibitori SWI / SNF ci ha incoraggiato a continuare la nostra ricerca su vulnerabilità simili di LMA e altri tumori “, ha detto Hodges.
