Esplorata la “materia oscura” del cancro del colon-retto

 

Risposte chiave per spiegare i meccanismi di insorgenza e sviluppo dei tumori intestinali arrivano non solo da mutazioni genetiche, ma anche dalla cosiddetta “epigenetica” e in particolare dalle alterazioni cromatiniche.

 

 

Così come in fisica esiste una materia visibile e una “oscura”, senza la quale forze e fenomeni fondamentali non sarebbero spiegabili, le sole mutazioni del DNA, oggi ampiamente studiate, non bastano a comprendere quando e come si sviluppano i tumori del colon-retto.

Un nuovo studio scientifico, coordinato dal Prof Andrea Sottoriva, responsabile del Centro di ricerca in Biologia Computazionale di Human Technopole e dal Prof Trevor Graham dell’Institute of Cancer Research (ICR) di Londra, individua questo fattore “oscuro” nell’epigenetica, cioè nel modo in cui il codice della vita
all’interno delle cellule è impacchettato.

In particolare, lo studio valuta il ruolo delle alterazioni nel cancro della cromatina, la struttura in cui si raccoglie il materiale genetico all’interno del nucleo della cellula.

La sua forma, infatti, determina l’accessibilità dei geni e, di conseguenza, il fatto che siano nascosti o esposti
a quelle molecole che, come interruttori, li attivano.

I risultati di questo studio sono pubblicati su una delle più importanti riviste scientifiche internazionali,
Nature. Le evidenze presentate oggi per la prima volta potrebbero gettare le basi per lo sviluppo di nuove terapie contro il cancro al colon-retto, che rappresenta oggi il terzo tumore più frequente al mondo e la seconda causa di morte per cancro in Europa.

Il progetto di ricerca ha dato origine a due articoli dedicati. Nel primo, oltre a dimostrare che le alterazioni
del DNA non sono di per sé sufficienti a spiegare l’evoluzione del tumore al colon-retto e che un ruolo
fondamentale viene svolto dalle alterazioni della cromatina, i ricercatori hanno mappato per la prima volta
l’eterogeneità genetica ed epigenetica di questo particolare tipo di tumore, conducendo analisi molecolari
sui tessuti di pazienti dell’University College London Hospital affetti da tumori al colon-retto primitivi.

Le evidenze presentate nel secondo articolo offrono ulteriori spunti per una migliore comprensione
dell’evoluzione dei carcinomi intestinali.

Questi tumori sono infatti caratterizzati da una forte eterogeneità intra-tumorale – ovvero all’interno di uno stesso tumore vi sono evidenti diversità cellulari – e variabilità inter-tumorale – cioè il tumore si manifesta in modo diverso in pazienti diversi.

I ricercatori hanno scoperto che la maggior parte dell’eterogeneità nell’espressione genica all’interno di un tumore non è ereditabile ma piuttosto “plastica”: una variabilità che non dipende dalla genetica ma da fattori diversi, come ad esempio l’ambiente dove le cellule risiedono.

Il concetto di “eterogeneità” è fondamentale non solo per la prognosi dei pazienti oncologici ma anche per lo sviluppo di nuove terapie che contrastino l’insorgenza della resistenza farmacologica e quindi di recidive.

Sottolinea Andrea Sottoriva, responsabile del Centro di ricerca in Biologia Computazionale di Human
Technopole: “Con questo studio abbiamo caratterizzato prospetticamente profili molecolari nei tumori al
colon primitivi effettuando diverse analisi su oltre 1.300 campioni. Guardando nello specifico alle
alterazioni della cromatina ed eterogenia nell’espressione genica, abbiamo scoperto che le mutazioni genetiche di per sé non sono sufficienti a spiegare i meccanismi di insorgenza del tumore al colon-retto.
Si tratta di risultati significativi che potrebbero aprire la strada all’individuazione di nuovi target farmacologi
e al miglioramento dell’efficacia dei trattamenti attualmente esistenti per questo tipo di patologia.”

Il direttore di Human Technopole Iain Mattaj commenta: “I risultati di questo studio rappresentano un
importante passo in avanti nella conoscenza dei meccanismi di base che regolano lo sviluppo e la crescita
del tumore del colon-retto.

Queste stesse conoscenze hanno un valore più ampio perché illustrano meccanismi potenzialmente comuni ad altri tipi di cellule tumorali. Inoltre, abbiamo ora un altro ambito in cui sviluppare in futuro strumenti per contrastare lo sviluppo di questo tipo di tumore, oggi uno dei più diffusi”.

Per condurre lo studio i ricercatori hanno prelevato e analizzato campioni di tessuto del colon laddove era
presente il cancro confrontandoli con i tessuti sani. I campioni sono stati prelevati da 30 pazienti
dell’University College London Hospital affetti da tumori colon-retto primitivi.

I ricercatori hanno esaminato diverse regioni di questi campioni: tessuto canceroso situato vicino al bordo del tumore, tessuto normale e, quando presente, adenomi benigni corrispondenti. In particolare, sequenziando i campioni i ricercatori hanno valutato quanto siano frequenti le alterazioni nella struttura della cromatina, spesso in geni responsabili dello sviluppo tumorale.

I ricercatori hanno scoperto che le alterazioni della cromatina non solo sono stabili ed ereditabili, ma
possono anche influenzare l’accumulo di alterazioni genetiche che guidano l’evoluzione del cancro al
colon-retto.

I ricercatori hanno quindi focalizzato la loro attenzione sull’interazione tra variazione genetica e profili di
espressione genica nello sviluppo del cancro del colon-retto rivelando l’impatto di questi cambiamenti
sull’evoluzione del cancro.

La variazione genetica ed epigenetica ereditabile insieme alla plasticità trascrizionale non ereditabile
contribuiscono all’eterogeneità intratumorale. I ricercatori hanno indagato l’interazione di questi processi
biologici e il rispettivo contributo all’evoluzione del tumore.

I dati presentati suggeriscono che la maggior parte delle variazioni genetiche intratumorali nel tumore colon-retto non abbia conseguenze fenotipiche e che la plasticità trascrizionale sia invece diffusa all’interno di un tumore.

Il Centro di ricerca per la Biologia Computazionale di Human Technopole ha l’obiettivo di sviluppare nuovi
approcci matematici e computazionali per l’analisi e l’interpretazione di dati medici e biologici.

Utilizza approcci statistici, bioinformatici e di intelligenza artificiale per studiare una varietà di questioni
biologiche, in particolare per comprendere i meccanismi e le dinamiche associati alle malattie.

All’interno del Centro, il gruppo di Andrea Sottoriva si occupa in particolare di decifrare le dinamiche del
cancro nei pazienti in termini di crescita, progressione e resistenza al trattamento attraverso approcci
matematici e computazionali applicati a dati molecolari, con l’obiettivo di predire il futuro decorso della
malattia e quindi intervenire tempestivamente.