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L’atlante dei tumori del pancreas Human Tumor Atlas Network rivela importanti nuove scoperte nella resistenza al trattamento e possibili nuove terapie.
Il cancro del pancreas ha poche opzioni di trattamento e una sopravvivenza limitata, con solo il 9% dei pazienti che vivono ancora cinque anni dopo la diagnosi.
Ma un’analisi dettagliata del cancro del pancreas da parte dei ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ha rivelato i dettagli di due punti chiave di transizione nello sviluppo di questi tumori: il passaggio dalle cellule normali alle cellule precancerose e il passaggio dalle cellule precancerose a quelle cancerose.
Comprendere queste transizioni aiuterà a portare allo sviluppo di nuove terapie. Lo studio fornisce anche approfondimenti sulla resistenza al trattamento e su come l’immunoterapia potrebbe essere sfruttata per trattare questo tipo di tumore aggressivo.
Lo studio, pubblicato il 22 agosto sulla rivista Nature Genetics, fa parte dello Human Tumor Atlas Network, finanziato dal programma Cancer Moonshot del National Cancer Institute, tutti parte del National Institutes of Health (NIH).
Inoltre, come parte di uno studio clinico di immunoterapia di fase 1 in corso presso il Siteman Cancer Center – con sede presso il Barnes-Jewish Hospital e la Washington University School of Medicine – i ricercatori stanno conducendo le stesse analisi dettagliate eseguite nel presente studio per vedere come i tumori dei pazienti rispondono a due farmaci sperimentali che innescano il sistema immunitario per attaccare il cancro.
”Il cancro al pancreas è così difficile da trattare e per sviluppare trattamenti migliori dobbiamo capire come le cellule normali e sane del pancreas passano a diventare cancerose”, ha detto l’autore co-senior e biologo computazionale Li Ding, PhD, David English Smith Distinguished Professor of Medicine e professore di genetica.
“È la prima volta che queste transizioni sono state mappate in modo così dettagliato nei tumori umani. Dai nostri risultati stanno saltando fuori punti per il futuro sviluppo di nuove strategie di trattamento per questo cancro mortale”.
I ricercatori hanno condotto un’analisi approfondita della genetica e della produzione proteica di 83 campioni di tumore pancreatico donati da 31 pazienti che hanno partecipato allo studio.
Hanno notato come i tumori differivano attraverso il volume del tumore e in vari momenti mentre i pazienti venivano sottoposti a trattamento.
”Abbiamo molte istantanee di questi tumori, ma ciò di cui abbiamo davvero bisogno è un film”, ha detto l’autore co-senior Ryan C. Fields. “È molto difficile studiare questi tumori nei pazienti in tutto lo spettro del trattamento. Lo scopo dello Human Tumor Atlas Network è quello di documentare i tumori attraverso lo spazio e il tempo in modo da avere più di un film continuo piuttosto che istantanee distinte”.
Ding, Fields e i loro colleghi, tra cui il collega co-autore senior David G. DeNardo, professore di medicina, hanno mappato due punti chiave di transizione nello sviluppo del cancro al pancreas. Uno coinvolge lo spostamento che le normali cellule pancreatiche fanno quando diventano precancerose.
E il secondo punto di transizione comporta il passaggio dalle cellule precancerose alle prime cellule tumorali. Gli studi futuri si concentreranno su un terzo punto chiave di transizione: quello del tumore originale che si sposta verso la malattia metastatica, che si diffonde ad altre parti del corpo.
Al di là delle mappe delle transizioni, Ding e i suoi colleghi hanno determinato le caratteristiche delle cellule in questi stati transitori, aprendo la porta a strategie future per rilevare cellule che non sono ancora cancerose ma sono in arrivo, il che potrebbe portare allo sviluppo di modi per prevenire l’insorgenza del cancro.
Un’altra scoperta chiave riguarda una nuova strategia per la cosiddetta terapia del checkpoint immunitario, che si è dimostrata inefficace nell’attaccare i tumori pancreatici.
I ricercatori hanno identificato una nuova combinazione di molecole di segnalazione che potrebbero potenzialmente rivelarsi utili nel targeting delle cellule T alle cellule tumorali pancreatiche. Un tale trattamento “toglierebbe i freni” alle cellule T per uccidere quelle cellule tumorali.
”Le molecole sulla superficie delle cellule che fanno funzionare gli inibitori tradizionali del checkpoint su altri tumori sono semplicemente assenti nei tumori pancreatici”, ha detto Ding. “Fondamentalmente abbiamo trovato un’interazione parallela utilizzando due diverse molecole presenti nel cancro del pancreas. Siamo entusiasti della prospettiva di esplorare questa interazione come un modo per sviluppare un nuovo tipo di immunoterapia checkpoint per questo tipo di tumore”.
Nel corso del tempo, la maggior parte dei tumori pancreatici sviluppa resistenza alla chemioterapia e il nuovo studio rivela ciò che Ding chiama una firma di chemio-resistenza che caratterizza il modo in cui i tumori cambiano e si adattano per sopravvivere anche di fronte alla chemioterapia.
I ricercatori hanno scoperto che un aumento di tre volte delle cellule infiammatorie che circondano il tumore – chiamato fibroblasti infiammatori associati al cancro – è fortemente associato alla resistenza alla chemioterapia.
“Questi risultati suggeriscono che il targeting dei fibroblasti infiammatori nel microambiente tumorale può essere la chiave per superare la chemio-resistenza in questi tumori”, ha detto Ding.
Nel complesso, lo studio presenta una serie di nuove strategie e aree da esplorare nella ricerca sul cancro del pancreas. Ding, Fields e DeNardo stanno lavorando in modelli animali preclinici per determinare quali sono i più promettenti da indagare nei futuri studi clinici sull’uomo.
Crediti: SIQI CHEN
