ASCOLTA I NOSTRI PODCAST SU SPOTIFY
Svelato come le cellule T del sistema immunitario operano la distinzione tra “sé” e “estraneo” utilizzando la microscopia crioelettronica.
Il sistema immunitario dei vertebrati è un’arma potente contro agenti patogeni esterni e cellule cancerose. Le cellule T svolgono un ruolo curciale in questo contesto. Portano un recettore speciale chiamato recettore delle cellule T sulla loro superficie che riconosce gli antigeni – piccoli frammenti proteici di batteri, virus e cellule del corpo infette o cancerose – che sono presentati da complessi immunitari specializzati.
Il recettore delle cellule T è quindi in gran parte responsabile della distinzione tra “sé” e “estraneo”. Dopo il legame di un antigene adatto al recettore, viene attivata una via di segnalazione all’interno della cellula T che “arma” la cellula per il rispettivo compito.
Tuttavia, come viene attivata questa via di segnalazione è rimasto un mistero fino ad ora, nonostante il fatto che il recettore delle cellule T sia uno dei complessi proteici più ampiamente studiati.
Molti recettori di superficie trasmettono segnali all’interno della cellula modificando la loro struttura spaziale dopo il legame col ligando. Finora si è ipotizzato che questo meccanismo riguardasse anche il recettore delle cellule T.
I ricercatori guidati da Lukas Sušac, Christoph Thomas e Robert Tampé dell’Istituto di Biochimica della Goethe University di Francoforte, in collaborazione con Simon Davis dell’Università di Oxford e Gerhard Hummer del Max Planck Institute of Biophysics, sono ora riusciti per la prima volta a visualizzare la struttura di un complesso recettore delle cellule T legato alla membrana con antigene.
Un confronto della struttura legata all’antigene catturata utilizzando la microscopia crioelettronica con quella di un recettore senza antigene fornisce i primi indizi sul meccanismo di attivazione.
Per l’analisi strutturale, i ricercatori hanno scelto un recettore delle cellule T utilizzato in immunoterapia per trattare il melanoma e che era stato ottimizzato per questo scopo in diversi passaggi in modo tale da legare il suo antigene il più strettamente possibile.
Una sfida particolare sulla strada della determinazione della struttura è stata quella di isolare l’intero assemblaggio del recettore dell’antigene costituito da undici diverse subunità dalla membrana cellulare.
“Fino a poco tempo fa, nessuno credeva che sarebbe stato possibile estrarre un complesso proteico di membrana così grande in una forma stabile dalla membrana”, afferma Tampé.
Le immagini successive raccolte al microscopio crioelettronico hanno fornito informazioni rivoluzionarie su come funziona il recettore delle cellule T, come riassume Tampé: “Sulla base della nostra analisi strutturale, siamo stati in grado di mostrare come il recettore delle cellule T assembla e riconosce gli antigeni e ipotizzare come la trasduzione del segnale viene attivata dopo il legame con l’antigene”.
Secondo i loro risultati, la grande sorpresa è che non vi è evidentemente alcun cambiamento significativo nella struttura spaziale del recettore dopo il legame dell’antigene, poiché questo era praticamente lo stesso sia con che senza antigene.
La domanda è come il legame con l’antigene potrebbe invece portare all’attivazione delle cellule T. Il co-recettore CD8 è noto per avvicinarsi al recettore delle cellule T dopo il legame con l’antigene e per stimolare il trasferimento dei gruppi fosfato alla sua parte intracellulare.
I ricercatori presumono che questo porti alla formazione di strutture che escludono gli enzimi che scindere i gruppi fosfati (fosfatasi). Se mancano queste fosfatasi, i gruppi fosfato rimangono stabili al recettore delle cellule T e possono innescare la fase successiva della cascata di segnalazione.
“La nostra struttura è un modello per studi futuri sull’attivazione delle cellule T”, è convinto Tampé. “Inoltre, è uno stimolo importante per l’impiego del recettore delle cellule T in un contesto terapeutico per il trattamento di infezioni, cancro e malattie autoimmuni”.
immagine: Robert Tampé, Goethe University Frankfurt
