Contraccettivi orali maschili, due pillole superano gli studi di fase I

Sopprimono la secrezione di gonadotropina, portando a una marcata diminuzione della produzione sierica di testosterone. La terapia ormonale deve durare tre mesi prima di ottenere una contraccezione affidabile.

 

 

 

I potenziali contraccettivi orali maschili una volta al giorno hanno superato un primo ostacolo clinico, mostrando un grado di soppressione del testosterone che dovrebbe essere sufficiente per un effetto contraccettivo senza causare ipogonadismo sintomatico, secondo i risultati dello studio di fase 1 presentati il 13 giugno alla riunione annuale della Endocrine Society.

Ci sono due pillole in fase di sviluppo e gli studi finora suggeriscono che entrambi (da soli o in combinazione) potrebbero essere in grado di fornire un equilibrio accettabile di efficacia e tollerabilità, secondo Tamar Jacobsohn, ricercatrice nel programma di sviluppo contraccettivo dell’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, di Bethesda.

I due farmaci valutati nello studio sono dimethandrolone undecanoato (DMAU) e 11b-metil-19-nortestosterone-17b-dodecilcarbonato (11b-MNTDC). Entrambi sono profarmaci bifunzionali con effetti androgeni e progestinici.

I profarmaci sono progettati per essere scissi dopo l’ingestione in modo che gli ormoni attivi vengano rilasciati nell’arco di 24 ore, consentendo il dosaggio una volta al giorno.

“Come potenti androgeni, questi steroidi sopprimono la secrezione di gonadotropina, portando a una marcata diminuzione della produzione sierica di testosterone”, ha spiegato Jacobsohn. Che, però, ha subito precisato che c’è ancora molta strada da fare su questo percorso di ricerca.

Mentre gli studi di fase 1 hanno dimostrato tollerabilità, la biologia coinvolta nella soppressione della produzione di spermatozoi suggerisce che gli uomini avrebbero bisogno di assumere queste pillole ogni giorno per circa 3 mesi all’inizio del trattamento contraccettivo, fino a quando non si ottiene un’adeguata soppressione dello sperma per prevenire la gravidanza.

È stato annunciato uno studio di fase 2 che includerà un endpoint di efficacia contraccettiva, ma ci sono molti passaggi per arrivarci, compresi altri studi di fase iniziale.

Jacobsohn ha anche sottolineato: “Lo sviluppo di un metodo contraccettivo maschile efficace e reversibile migliorerà le opzioni riproduttive per uomini e donne, avrà un impatto importante sulla salute pubblica diminuendo le gravidanze indesiderate e consentirà agli uomini di avere un ruolo sempre più attivo nella pianificazione familiare”.

Il lavoro che ha portato a studi di fase 1 ha suggerito che ciascuno dei farmaci – DMAU e MNTDC – potrebbe fornire un’adeguata soppressione ormonale per ridurre il numero di spermatozoi senza indurre sintomi inaccettabili di ipogonadismo.

Per testare questo potenziale, sono stati condotti studi di fase 1 con un endpoint di soppressione del testosterone con ciascuno di essi.

Nei due studi controllati con placebo, i soggetti maschi sani sono stati assegnati in modo casuale a due pillole di terapia attiva, o a quattro pillole di terapia attiva o a placebo. Nei due studi combinati, 39 soggetti hanno ricevuto DMAU, 30 hanno ricevuto 11b-MNTDC e 28 hanno ricevuto placebo.

L’efficacia è stata valutata misurando i livelli di testosterone. La tollerabilità era in gran parte basata su questionari per i pazienti. Alla fine di 7 giorni, i livelli di testosterone sono rimasti a livelli di riferimento normali in coloro che hanno ricevuto placebo.

I livelli sono invece scesi nettamente in tutti i soggetti assegnati a un agente attivo indipendentemente da quale agente o dose.

Nel complesso, non ci sono stati eventi avversi gravi. Lievi effetti collaterali associati all’ipogonadismo si sono verificati, ma tutti si sono risolti entro la fine dello studio.

La necessità di un contraccettivo maschile è forte. Mentre i preservativi hanno un tasso di fallimento sostanziale, la vasectomia non è reversibile in modo affidabile anche se la maggior parte degli uomini concorda sul fatto che la responsabilità di prevenire la gravidanza dovrebbe essere condivisa.

Inoltre, zero produzione di spermatozoi non è l’obiettivo. Gli studi clinici di soppressione ormonale per arrivare a una contraccezione maschile sono condotti da almeno 30 anni. La sfida è stata sempre quella di trovare una terapia efficace che sia ben tollerata.

E ora i farmaci che combinano sia l’attività androgena che progestinica sembrano essere la risposta tanto cercata. Manipolando gli ormoni che abbassano il testosterone, la produzione di spermatozoi viene ridotta senza eliminare la capacità di un uomo di eiaculare.

Piuttosto, gli studi suggeriscono che quando l’eiaculato contiene meno di 1 milione di spermatozoi per mL (i livelli variano tipicamente da 15 a 200 milioni di spermatozoi per mL), l’efficacia antigravidanza è simile a quella ottenuta con i contraccettivi orali femminili.

Ma siccome l’emivita degli spermatozoi è di circa 3 mesi, i pazienti dovrebbero essere in terapia ormonale per un periodo di tre mesi prima di ottenere una contraccezione affidabile. E a ciò dovranno rispondere gli studi clinici di fase successiva.