L’unico farmaco destinato a prevenirlo non funziona, dice la FDA. Inchiesta del Times.

 

 

I neonati statunitensi sono a rischio molto più elevato di morire prematuramente rispetto a quelli di quasi tutti gli altri Paesi ricchi. Il principale motivo di queste morti, più di 21.000 ogni anno, è da riscontare nelle troppe nascite pretermine.

Anche se, per più di un decennio, un’azienda farmaceutica sembrava detenere la chiave per aiutare quei bambini: un farmaco chiamato Makena, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) proprio per prevenire i parti prematuri.

E quindi per evitare le morti precoci dei bambini nati prima del tempo. Ora però la FDA dichiara che il farmaco non funziona, dati alla mano. Un recente ampio studio “inequivocabilmente non è riuscito a dimostrare” che Makena abbia ridotto il rischio di parto pretermine, spiegano gli scienziati dell’agenzia regolatoria in un promemoria del 2020. Scienziati che hanno raccomandato di togliere il farmaco dal mercato.

L’azienda produttrice, però, ha respinto i risultati dello studio, si è rifiutata di togliere dal mercato il farmaco e continua a promuoverlo, chiamando in causa un bisogno delle donne afroamericane che sono le più a rischio di partorire i loro figli prematuramente.

L’azienda è Covis Pharma, una società lussemburghese di proprietà della società di private equity Apollo Global Management Inc. Secondo Covis, i risultati del recente studio sono fuorvianti poiché sono state controllate più donne europee bianche che nere americane.

E cita studi più vecchi favorevoli, ma contestati anche dalla FDA. Quindi, Covis sta chiedendo più tempo per dimostrare alle autorità che Makena funziona. La continua “promozione” dell’azienda a vendere il farmaco, così come le decisioni delle principali società nazionali di medici che si prendono cura delle donne incinte di continuare a raccomandarlo, ha aperto un duro dibattito in ambito medico e scientifico.

E posto il problema sotto i riflettori dell’opinione pubblica. “Continuiamo a iniettare alle donne incinte un ormone sintetico che non ha dimostrato di funzionare”, ha detto ai media Adam Urato, capo della medicina materna e fetale presso il Metro West Medical Center di Framingham.

Più di 310.000 donne hanno assunto Makena durante le loro gravidanze dal 2011, da quando cioè la FDA ha respinto le preoccupazioni di esperti esterni e di uno dei suoi scienziati e ha approvato comunque il farmaco. Tra queste donne c’è Brittany Horsey, che aveva appena ricevuto la sua iniezione settimanale di Makena nel 2020 quando lo stesso giorno è entrata in travaglio è ha partorito con quattro settimane di anticipo.

Stessa cosa le era accaduta tre anni prima, con la sua seconda gravidanza. Stessa terapia e bambino arrivato con sei settimane di anticipo. “Non ha mai funzionato”, racconta al Times la Horsey, 24 anni. Per contro, la giovane madre di Baltimora soffre ancora degli effetti collaterali dovuti al farmaco: è stata colpita da emicrania e depressione subito dopo aver iniziato le iniezioni settimanali.

Il bugiardino del farmaco, in effetti, elenca entrambe le possibili complicanze. Horsey alla fine, il 7 gennaio di quest’anno, ha dato alla luce una bambina a 38 settimane, che è considerata a termine, senza usare Makena.

Il quadro del problema è il seguente: i neonati nati prima delle 37 settimane (la definizione ufficiale di parto pretermine) hanno un rischio maggiore di complicanze. Prima nascono, maggiore è il rischio di gravi disabilità permanenti o addirittura di morte.

I polmoni e i sistemi digestivi potrebbero non essere completamente sviluppati. Possono soffrire di sanguinamento nel cervello. I più a rischio sono i bambini neri. Nel 2019, oltre il 14% delle nascite di donne nere sono state pretermine, rispetto a poco più del 9% delle nascite di donne bianche.

I medici hanno trattato le donne incinte con l’ormone sintetico noto come 17-alfa idrossiprogesterone caproato, o semplicemente 17P, dal 1950. L’ormone naturale progesterone è essenziale per una gravidanza, ma gli scienziati non sono mai stati in grado di determinare come l’aggiunta di una versione sintetica potrebbe aiutare le donne a portare le loro gravidanze a termine.

Sviluppato nel 1953, il farmaco è stato approvato per la prima volta con il marchio Delalutin. Ma nel 1999, Bristol-Myers Squibb, la società che allora lo vendeva, chiese alla FDA di rimuovere la sua approvazione federale dopo che molti medici persero interesse a prescriverlo. Il farmaco è rimasto disponibile, tuttavia, presso le farmacie che lo preparavano sotto la direzione di un medico per circa 15 dollari a dose.

Poi i dirigenti di Adeza Biomedical a Sunnyvale, in California, hanno visto un’opportunità finanziaria quando uno studio finanziato dal governo nel 2003 ha scoperto che il farmaco sembrava ridurre il rischio di parto pretermine. Lo studio, tuttavia, non era stato progettato per dimostrare una riduzione delle morti o della disabilità tra i bambini, il vero obiettivo dei medici che prescrivono questo ormone sintetico.

Il piano dei dirigenti di Adeza Biomedical era ottenere che la FDA approvasse il farmaco generico a basso costo come rimedio per la nascita pretermine sulla base dello studio finanziato dai contribuenti. E ottenere una licenza esclusiva per venderlo con la possibilità di aumentarne il prezzo.

In effetti, non è stato difficile convincere la FDA a vedere la necessità di un farmaco che riducesse il rischio di un bambino nato troppo presto. Un’altra preoccupazione: c’è solo uno studio clinico (quello del 2003 finanziato dal governo) che avrebbe dimostrato che il farmaco riduce il rischio di parto pretermine.

Quello studio però era imperfetto. Le donne che assumevano il placebo avevano un tasso anormalmente alto di parto pretermine, che potrebbe aver esagerato la conclusione dello studio. Gli organizzatori dello studio hanno successivamente determinato che il gruppo a cui era stato somministrato il placebo era più a rischio perché una percentuale maggiore di loro aveva già avuto due nascite pretermine.

Nel 2006, quindi, la FDA ha chiesto ad un comitato di esperti indipendenti che cosa ne pensassero dei dati dello studio. Il panel ha votato 19 a 2 che lo studio non era riuscito a dimostrare che il farmaco riduceva le morti o gravi problemi di salute nei neonati. E il comitato ha concordato all’unanimità che sarebbe stato opportuno indagare se il farmaco fosse causa di aborti spontanei o nati morti.

Nei mesi e negli anni successivi, la FDA ha ripetutamente chiesto all’azienda di raccogliere più dati scientifici sul farmaco. Queste informazioni hanno risposto ad alcune delle domande poste dal gruppo di scienziati dell’agenzia che ha esaminato il farmaco, ma non a tutte.

Lisa Kammerman, una statistica della FDA, ha scritto all’inizio della sua recensione di 58 pagine sul farmaco nel 2010: “Da un punto di vista statistico, le informazioni e i dati presentati … non forniscono prove convincenti per quanto riguarda l’efficacia”. Nonostante i dubbi della Kammerman, la FDA ha approvato Makena nel 2011 nell’ambito di un percorso normativo accelerato che è stato messo in discussione dagli esperti.

Intanto, il farmaco era stato acquistato da KV Pharmaceutical Co. KV ha introdotto il farmaco ad un prezzo di listino di oltre $ 1.400 dollari a dose, quasi 30.000 per il ciclo di iniezioni di 20 settimane necessario durante molte gravidanze. Di fronte all’indignazione diffusa, KV ridusse presto il prezzo a 690 dollari, ancora più di 40 volte quello che le farmacie facevano pagare quello che era un farmaco generico da quasi 60 anni.

Tre anni dopo l’approvazione FDA, un’altra società ha acquisito i diritti su Makena, l’AMAG Pharmaceuticals. Che in una presentazione del 2015, calcolò vendite annuali per un miliardo di dollari, basandosi su 140.000 donne incinte alle quali prescrivere più di 16 iniezioni (a 465 dollari l’una) durante ciascuna delle loro gravidanze.

Un affare di grande levatura, giocato sulla mortalità dei bambini nati prematuri. La società ha anche pianificato di trovare modi per aumentare il numero di iniezioni somministrate a ciascuna donna incinta dalla media di 13,5 iniezioni per gravidanza verso il massimo possibile di 21 iniezioni.

L’obiettivo era una media di 16 iniezioni per ogni paziente incinta. E questo con un farmaco di dubbia efficacia fin dalla sua approvazione.

Per aumentare il numero medio di iniezioni, AMAG avrebbe lanciato un programma di “aderenza/persistenza”, ossia trovare modi per “agganciare” le donne che prendono il farmaco anche quando vorrebbero smettere a causa di effetti collaterali o altri problemi, come andare dal medico ogni settimana.

E per raggiungere l’obiettivo, il team di marketing si sarebbe concentrato su tre gruppi chiave: i medici che prescrivono il farmaco, le società professionali a cui appartengono quei medici e i gruppi di pazienti senza scopo di lucro che sostengono le donne incinte e i loro bambini.

Ed è stato creato all’uopo anche “un comitato di pubblicazioni” composto da opinion leader chiave, un termine che l’industria farmaceutica usa per i medici che possono essere in grado di influenzare altri medici e l’opinione pubblica.

Il Times nella sua inchiesta, ha scoperto che gli accademici “assunti” come consulenti da AMAG in seguito hanno scritto articoli su come Makena fosse efficace, su come i suoi effetti collaterali non fossero preoccupanti e sul perché i medici non avrebbero dovuto fidarsi delle versioni economiche del farmaco preparate in farmacia.

Covis ha poi detto al Times che non poteva commentare le attività di AMAG prima di acquistare la società. Comprese le ricche elargizioni di denaro a società mediche, medici e associazioni di pazienti. AMAG ha anche donato denaro all’American College of Obstetricians and Gynecologists, la più grande associazione professionale della nazione per i medici che si prendono cura delle donne incinte e dei loro bambini.

La società, scrive Times, ha donato almeno 200.000 dollari all’associazione nel 2018. E guarda caso sia la Society for Maternal-Fetal Medicine sia l’American College of Obstetricians and Gynecologists hanno continuato a sostenere l’uso di Makena nonostante la mancanza di dati scientifici che funzioni.

Covis ha ripetutamente citato le raccomandazioni dei due gruppi per la prescrizione di Makena nei documenti presentati alla FDA chiedendo che il farmaco rimanga sul mercato. I soldi dell’azienda non sono andati solo alle società mediche, ma sono finiti anch nelle tasche di migliaia di ostetrici americani. Nel 2018, AMAG ha dato denaro o regali a 5.800 medici mentre i suoi rappresentanti di vendita promuovevano Makena, secondo un’analisi di ProPublica, un database federale.

La mancanza di efficacia di Makena, peraltro, non ha ridotto il prezzo del farmaco stabilito dall’azienda (come è regola negli Stati Uniti). Un’iniezione settimanale di Makena diventato Covis costa 803 dollari, secondo GoodRx società che traccia i prezzi nazionali stabiliti dai produttori di farmaci, e circa 13.000 dollari per l’intero ciclo di iniezioni spesso prescritte durante una gravidanza.

Ma attenzione, nonostante le prescrizioni di Makena, il tasso di nascite pretermine negli Stati Uniti ha continuato a salire. I funzionari federali hanno riferito a marzo che il 10,23% delle nascite della nazione erano pretermine nel 2019, ossia il quinto aumento annuale consecutivo.

Covis vorrebbe che FDA gli permetta di continuare a vendere il farmaco mentre esegue ulteriori studi volti a provare che Makena aiuta le pazienti, o almeno alcuni sottogruppi come le donne nere. Ad agosto la FDA ha concesso a Covis un’audizione per rivedere nuovamente le prove sul farmaco. Una data per l’udienza non è stata ancora fissata, il che significa che a migliaia di altre donne potrebbe essere prescritto il farmaco prima che l’agenzia decida se costringere o no l’azienda a interrompere le vendite.

La storia di Makena mostra come le aziende farmaceutiche possono utilizzare il sistema americano di approvazione dei farmaci per guadagnare centinaia di milioni di dollari da una medicina economica e vecchia di decenni e dall’efficacia e la sicurezza discutibili.

Solleva anche domande sull’influenza aziendale sui medici americani, anche in un’area della medicina che serve uno dei gruppi più vulnerabili di pazienti: le donne incinte e i loro figli.

Urato, inoltre, sottolinea che gli scienziati non conoscono ancora gli effetti a lungo termine di Makena sui figli delle madri sottoposte alla terapia: “È pazzesco. Questo è un farmaco che non ha mai dimostrato di avere benefici clinici. Di conseguenza non dovrebbe essere ancora sul mercato”.

Gli scienziati della FDA hanno sottolineato che gli studi in cui alte dosi del farmaco sono state somministrate a ratti e altri animali non avevano dimostrato che fosse sicuro per gli embrioni umani, ha scoperto il Times in una revisione dei documenti scritti dai membri dello staff dell’agenzia.

Gli scienziati hanno anche avvertito che non c’erano abbastanza informazioni sul fatto che potesse danneggiare l’apprendimento, il comportamento e la riproduzione dei bambini. Nonostante questo, Makena è ancora in commercio e prescritto. Eppure, i nati morti sono una preoccupazione almeno dal 2003, quando il processo governativo ha mostrato un piccolo ma aumentato rischio nelle donne che assumono Makena. Il due per cento dei volontari che assumevano il farmaco aveva un neonato morto rispetto all’1% di chi assumeva il placebo.

Domande sul più alto tasso di nati morti sono state sollevate da esperti in un comitato della FDA che si è riunito il 29 ottobre 2019 per discutere del farmaco. Gli scienziati hanno anche domande sugli effetti a lungo termine di Makena. Non sanno ancora quale danno il farmaco potrebbe causare nel corso degli anni per le madri e i loro figli.

Alcuni ricercatori sono preoccupati che Makena potrebbe aumentare il rischio di tumori nei figli delle donne che lo assumono. Barbara Cohn, epidemiologa presso il Public Health Institute di Oakland, e altri tre scienziati hanno pubblicato uno studio a novembre che ha rilevato un rischio più elevato di cancro tra la prole di 200 donne californiane che avevano assunto 17P (Makena) durante le loro gravidanze negli anni 1950 e ’60 quando è stato venduto con il nome Delalutin.

Cohn ha detto in un’intervista che il suo gruppo ha deciso di indagare sugli effetti a lungo termine di Makena a causa della sua somiglianza con un altro ormone sintetico chiamato dietilstilbestrolo, o DES. I medici hanno iniziato a prescrivere DES alle donne incinte nel 1940.

Decenni dopo, gli scienziati hanno scoperto che potrebbe causare tumori rari nei figli delle madri. Alcuni studi hanno scoperto che il DES può danneggiare anche la terza generazione.

L’inchiesta del Times va oltre indicando anche le migliaia di dollari ricevuti da scienziati, gruppi di consumatori, lobby in azione per evitare che Makena sia tolta dal mercato.

 

 

 

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