Aumentare l’espressione di un gene nelle cellule che assistono i neuroni del cervello, protegge i neuroni stessi nei modelli murini di Alzheimer.
L’alta attività del gene, Nrf2, ha rallentato il declino cognitivo e fisico nei topi e ridotto l’accumulo di proteine nel loro cervello, tutti marcatori chiave della malattia di Alzheimer negli esseri umani. I risultati provengono da un nuovo studio pubblicato il 10 gennaio su Nature Communications.
Il lavoro è stato condotto dal professore Jeffrey Johnson della University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy e dai suoi collaboratori presso l’Università di Edimburgo in Scozia.
I ricercatori avevano precedentemente identificato Nrf2 come bersaglio terapeutico per il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica, la SLA. Hanno studiato modi per aumentare l’attività di Nrf2 come potenziale terapia per l’Alzheimer, che ha pochi buoni trattamenti e nessuna cura.
Il team guidato da UW-Madison ha scoperto che l’aumento dei livelli di Nrf2 nelle cellule chiamate astrociti ha aiutato i neuroni a ridurre notevolmente l’accumulo di due proteine dell’Alzheimer.
Queste proteine, tau e beta-amiloide, formano pericolosi accumuli denominati rispettivamente grovigli e placche. L’accumulo di queste proteine stressa i neuroni, portandoli alla morte e al declino cognitivo.
I topi che sovraesprimono Nrf2 hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria e fisici. Incrementare Nrf2 ha anche invertito le firme genetiche dell’Alzheimer nei modelli murini, suggerendo che ha avuto un diffuso effetto normalizzante oltre a trattare i grumi di tau e beta-amiloide.
”L’entità della riduzione della beta-amiloide e della tau e l’inversione quasi completa dei cambiamenti genetici è molto significativa”, afferma Johnson, che ha contribuito a identificare il ruolo protettivo di Nrf2 attraverso gli astrociti in altre malattie neurodegenerative prima di questo studio. “Oltre 2.300 geni cambiano in una parte del cervello nell’Alzheimer. E quasi tutti e 2.300 tornano alla normalità. Ero sbalordito. Non avrei mai pensato che avremmo ottenuto quel risultato”.
Nrf2 controlla l’espressione di molti geni che proteggono da traumi come lo stress ossidativo o l’infiammazione. È attivato nell’Alzheimer in fase avanzata, ma la sua attivazione può arrivare troppo tardi per proteggere il cervello dalla malattia.
Per studiare come l’attivazione persistente di Nrf2 negli astrociti potrebbe proteggere il cervello, il laboratorio di Johnson ha allevato topi con eccesso di beta-amiloide intorno ai neuroni, per simulare il morbo di Alzheimer ed espresso molto Nrf2 negli astrociti.
Rispetto ai topi senza incremento di Nrf2, avevano quasi il 90% in meno di beta-amiloide nel cervello e anche molte meno placche.
Un sintomo dell’Alzheimer, sia nei topi che negli esseri umani, è la perdita di memoria. Anche i topi modello di Alzheimer che sovraesprimono Nrf2 hanno ottenuto risultati molto migliori in un classico test di memoria rispetto a quelli senza il gene potenziato – quasi quanto i topi senza Alzheimer. E i topi con Nrf2 extra erano molto più bravi a muoversi su una barra simile a una corda tesa, una misura del loro equilibrio e coordinazione.
Il collaboratore Giles Hardingham dell’Università di Edimburgo e il suo team hanno condotto esperimenti simili su topi che hanno accumulato troppa proteina tau. Hanno scoperto che mantenevano circa il 25% in più di neuroni quando nei loro astrociti era potenziato Nrf2. Questi topi hanno anche accumulato meno proteine tau nei neuroni corticali del loro cervello.
”La sovraespressione di Nrf2 ha avuto un impatto molto simile sia nei modelli tau che beta-amiloide”, afferma Hardingham. “In entrambi i casi, è molto chiaro che Nrf2 negli astrociti sta modulando la neuropatologia”.
Il team di ricerca sospetta che Nrf2 aumenti la capacità dei neuroni di eliminare queste proteine. Non è chiaro come il gene – che non è espresso nei neuroni ma negli astrociti di supporto nelle vicinanze – esegua questa impresa. Inoltre, Nrf2 sembra fornire ulteriori benefici che non sono ancora ben compresi, come l’inversione in gran parte dei cambiamenti genetici associati alla malattia nel cervello.
Nrf2, un candidato attraente per i trattamenti anti-Alzheimer, si è dimostrato in passato difficile da attivare nel cervello tramite farmaci. Johnson dice che i trattamenti di prossima generazione, come i peptidi terapeutici e la terapia genica, possono essere un modo migliore per attivare il gene.
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