Aumentare l’espressione di un gene nelle cellule che assistono i neuroni del cervello, protegge i neuroni stessi nei modelli murini di Alzheimer.‎

‎L’alta attività del gene, Nrf2, ha rallentato il declino cognitivo e fisico nei topi e ridotto l’accumulo di proteine nel loro cervello, tutti marcatori chiave della malattia di Alzheimer negli esseri umani.‎ I risultati provengono da un nuovo studio pubblicato il 10 gennaio su Nature Communications.

‎Il lavoro è stato condotto dal professore Jeffrey ‎‎Johnson‎‎ della University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy e dai suoi collaboratori presso l’Università di Edimburgo in Scozia.‎

‎I ricercatori avevano precedentemente identificato Nrf2 come bersaglio terapeutico per il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica, la SLA. Hanno studiato modi per aumentare l’attività di Nrf2 come potenziale terapia per l’Alzheimer, che ha pochi buoni trattamenti e nessuna cura.‎

‎Il team guidato da UW-Madison ha scoperto che l’aumento dei livelli di Nrf2 nelle cellule chiamate astrociti ha aiutato i neuroni a ridurre notevolmente l’accumulo di due proteine dell’Alzheimer.‎

‎Queste proteine, tau e beta-amiloide, formano pericolosi accumuli denominati rispettivamente grovigli e placche. L’accumulo di queste proteine stressa i neuroni, portandoli alla morte e al declino cognitivo.‎

‎I topi che sovraesprimono Nrf2 hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria e fisici. Incrementare Nrf2 ha anche invertito le firme genetiche dell’Alzheimer nei modelli murini, suggerendo che ha avuto un diffuso effetto normalizzante oltre a trattare i grumi di tau e beta-amiloide.‎

‎”L’entità della riduzione della beta-amiloide e della tau e l’inversione quasi completa dei cambiamenti genetici è molto significativa”, afferma Johnson, che ha contribuito a identificare il ruolo protettivo di Nrf2 attraverso gli astrociti in altre malattie neurodegenerative prima di questo studio. “Oltre 2.300 geni cambiano in una parte del cervello nell’Alzheimer. E quasi tutti e 2.300 tornano alla normalità. Ero sbalordito. Non avrei mai pensato che avremmo ottenuto quel risultato”.‎

‎Nrf2 controlla l’espressione di molti geni che proteggono da traumi come lo stress ossidativo o l’infiammazione. È attivato nell’Alzheimer in fase avanzata, ma la sua attivazione può arrivare troppo tardi per proteggere il cervello dalla malattia.‎

‎Per studiare come l’attivazione persistente di Nrf2 negli astrociti potrebbe proteggere il cervello, il laboratorio di Johnson ha allevato topi con eccesso di beta-amiloide intorno ai neuroni, per simulare il morbo di Alzheimer ed espresso molto Nrf2 negli astrociti.‎

‎Rispetto ai topi senza incremento di Nrf2, avevano quasi il 90% in meno di beta-amiloide nel cervello e anche molte meno placche.‎

‎Un sintomo dell’Alzheimer, sia nei topi che negli esseri umani, è la perdita di memoria. Anche i topi modello di Alzheimer che sovraesprimono Nrf2 hanno ottenuto risultati molto migliori in un classico test di memoria rispetto a quelli senza il gene potenziato – quasi quanto i topi senza Alzheimer. E i topi con Nrf2 extra erano molto più bravi a muoversi su una barra simile a una corda tesa, una misura del loro equilibrio e coordinazione.‎

‎Il collaboratore Giles Hardingham dell’Università di Edimburgo e il suo team hanno condotto esperimenti simili su topi che hanno accumulato troppa proteina tau. Hanno scoperto che mantenevano circa il 25% in più di neuroni quando nei loro astrociti era potenziato Nrf2. Questi topi hanno anche accumulato meno proteine tau nei neuroni corticali del loro cervello.‎

‎”La sovraespressione di Nrf2 ha avuto un impatto molto simile sia nei modelli tau che beta-amiloide”, afferma Hardingham. “In entrambi i casi, è molto chiaro che Nrf2 negli astrociti sta modulando la neuropatologia”.‎

‎Il team di ricerca sospetta che Nrf2 aumenti la capacità dei neuroni di eliminare queste proteine. Non è chiaro come il gene – che non è espresso nei neuroni ma negli astrociti di supporto nelle vicinanze – esegua questa impresa. Inoltre, Nrf2 sembra fornire ulteriori benefici che non sono ancora ben compresi, come l’inversione in gran parte dei cambiamenti genetici associati alla malattia nel cervello.‎

‎Nrf2, un candidato attraente per i trattamenti anti-Alzheimer, si è dimostrato in passato difficile da attivare nel cervello tramite farmaci. Johnson dice che i trattamenti di prossima generazione, come i peptidi terapeutici e la terapia genica, possono essere un modo migliore per attivare il gene.‎

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