Super-immunità Covid: uno dei grandi enigmi della pandemia

 

 

Le persone che si sono riprese da Covid-19 hanno una risposta immunitaria più forte dopo essere state vaccinate rispetto a quelle che non sono mai state infettate. Gli scienziati stanno cercando di scoprire il perché.

 

 

Circa un anno fa, prima che la Delta e altre varianti entrassero nel lessico Covid-19, i virologi Theodora Hatziioannou e Paul Bieniasz, entrambi alla Rockefeller University di New York City, decisero di creare una versione di una proteina chiave SARS-CoV-2 con la capacità di schivare tutti gli anticorpi che l’organismo produce per bloccare le infezioni.

L’obiettivo era quello di identificare le parti di spike (la proteina che SARS-CoV-2 utilizza come grimaldello per entrare nelle cellule bersaglio e infettarle) che sono maggiormente prese di mira dagli anticorpi neutralizzanti, al fine di mappare una parte fondamentale dell’attacco del nostro corpo al virus. Così i ricercatori hanno mescolato mutazioni identificate in esperimenti di laboratorio e virus circolanti e hanno testato gli “ibridi” su virus “pseudotipo” incapaci di causare Covid-19.

In uno studio pubblicato a settembre su Nature, hanno riferito che un mutante spike contenente 20 cambiamenti era completamente resistente agli anticorpi neutralizzanti prodotti dalla maggior parte delle persone testate che erano state infettate o vaccinate, ma non era così per tutti. Coloro che si erano ripresi (guariti o infettati asintomatici) da Covid-19 mesi prima di ricevere il vaccino ospitavano anticorpi in grado di bloccare il picco mutante, che mostra molta più resistenza all’attacco immunitario di qualsiasi variante naturale nota.

Gli anticorpi di queste persone hanno persino bloccato altri tipi di coronavirus. “È molto probabile che saranno efficaci contro qualsiasi variante futura che SARS-CoV-2 cercherà di utilizzare contro di loro”, commentò Hatziioannou dopo lo studio.

Mentre il mondo deve stare attento alle nuove varianti di coronavirus, la base di tale “super-immunità” è diventata uno dei grandi misteri della pandemia. I ricercatori sperano che, mappando le differenze tra la protezione immunitaria che deriva dall’infezione rispetto a quella dalla vaccinazione, possano tracciare un percorso più sicuro verso questo livello più elevato di protezione.

“Ha implicazioni sui richiami del vaccino e su come le nostre risposte immunitarie sono innescate anche per una possibile prossima variante che potrebbe emergere”, dice a Nature Mehul Suthar, virologo presso la Emory University di Atlanta, in Georgia. “Stiamo cercando di capire perché in alcune persone accade questo”.

Non molto tempo dopo che i Paesi hanno iniziato a distribuire i vaccini, i ricercatori hanno iniziato a notare proprietà uniche delle risposte al vaccino di persone colpite da Covid-19 in precedenza e ne erano uscite. “Abbiamo visto che gli anticorpi arrivano a livelli altissimi che superano ciò che si ottiene da due dosi di vaccino”, spiega Rishi Goel, immunologo presso l’Università della Pennsylvania a Filadelfia che fa parte di un team che sta studiando la super-immunità, o “immunità ibrida” come è stata chiamata dagli scienziati. Studi iniziali su persone con “immunità ibrida” hanno rilevato che il loro siero (la porzione di sangue contenente gli anticorpi) era molto più in grado di neutralizzare i ceppi immuno-evasori, come la variante Beta identificata in Sud Africa e altri coronavirus, rispetto agli individui vaccinati che non avevano mai “incontrato” SARS-CoV-2.

Ma ai ricercatori non è apparso chiaro se ciò fosse dipeso agli alti livelli di anticorpi neutralizzanti o ad altre proprietà. Gli studi più recenti suggeriscono che l’”immunità ibrida” è, almeno in parte, dovuta a una componente del sistema immunitario: quella delle cellule B di memoria. La maggior parte degli anticorpi prodotti dopo l’infezione o la vaccinazione provengono da cellule di breve durata, chiamate plasmablasti, e i livelli di anticorpi diminuiscono quando queste cellule inevitabilmente muoiono.

Una volta che i plasmablasti sono scomparsi, la principale fonte di anticorpi diventa la più rara memoria delle cellule B, quella innescata da infezioni o vaccinazioni. Alcune di queste cellule longeve producono anticorpi di qualità superiore rispetto ai plasmablasti, afferma Michel Nussenzweig, immunologo del Rockefeller. Questo perché si evolvono in organi chiamati linfonodi, ottenendo mutazioni che li aiutano a legarsi più strettamente alla proteina spike nel tempo. Quando le persone che sono guarite da Covid-19 vengono riesposte al picco di SARS-CoV-2, queste cellule si moltiplicano e sfornano anticorpi altamente potenti. Per chiarire, chi è stato già infettato e riceve la prima dose di vaccino a mRna ottiene lo stesso effetto di chi mai infettato riceve due dosi di vaccino.

Le differenze tra le cellule B della memoria immunitaria innescate dall’infezione e quelle innescate dalla vaccinazione (così come gli anticorpi che producono) potrebbero anche essere alla base delle risposte intensificate dell’”immunità ibrida”. L’infezione e la vaccinazione espongono la proteina spike al sistema immunitario in modi molto diversi, commenta Nussenzweig.

In una serie di studi, il team di Nussenzweig ha confrontato le risposte anticorpali delle persone infette e vaccinate. Entrambi portano alla creazione di cellule B di memoria che producono anticorpi che si sono evoluti per diventare più potenti, ma i ricercatori suggeriscono che ciò si verifica in misura maggiore dopo l’infezione. Il team ha isolato centinaia di cellule B della memoria (ognuna delle quali produce un anticorpo unico) da persone in vari momenti dopo l’infezione e dopo la vaccinazione.

L’infezione naturale ha innescato anticorpi che hanno continuato a crescere in potenza e in capacità di adattarsi, contrastandole, alle varianti per un anno dopo l’infezione, mentre la maggior parte degli anticorpi suscitati dalla vaccinazione sembrava smettere di accrescere in potenza e capacità di adattamento nelle settimane successive a una seconda dose. Le cellule B della memoria evolute dopo l’infezione avevano anche maggiori probabilità di quelle della vaccinazione di produrre anticorpi che bloccano le varianti che eludono il sistema immunitario come Beta e Delta.

Uno studio separato ha rilevato che, rispetto alla vaccinazione con mRNA, l’infezione porta a un pool di anticorpi che riconoscono le varianti in modo più uniforme prendendo di mira diverse regioni della proteina Spike. I ricercatori hanno anche scoperto che le persone con “immunità ibrida” producevano livelli costantemente più elevati di anticorpi, rispetto alle persone vaccinate mai infettate, per un massimo di sette mesi. I livelli di anticorpi erano anche più stabili nelle persone con “immunità ibrida”, riferisce il team guidato dall’immunologo Duane Wesemann della Harvard Medical School di Boston, nel Massachusetts.

Molti studi sull’”immunità ibrida”, però, non hanno seguito i vaccinati non infettati per tutto il tempo che hanno seguito i guariti da Covid-19 poi vaccinati, ed è possibile che le loro cellule B producano anticorpi che guadagnano potenza e ampiezza dopo più tempo o dopo dosi aggiuntive di vaccino, dicono i ricercatori. Possono essere necessari mesi prima che un pool stabile di cellule B della memoria si stabilisca e maturi.

“Non sorprende che le persone infette e vaccinate stiano ottenendo una buona risposta”, afferma Ali Ellebedy, immunologo delle cellule B presso la Washington University di St. Louis, nel Missouri. “Stiamo confrontando qualcuno che ha iniziato la battaglia tre o quattro mesi fa con qualcuno che ha iniziato la battaglia ora”.

Il team di Ellebedy ha raccolto campioni di linfonodi da individui vaccinati con mRNA e ha trovato segnali che alcune delle loro cellule B di memoria innescate dalla vaccinazione stavano acquisendo mutazioni, fino a 12 settimane dopo la seconda dose, che hanno permesso loro di riconoscere diversi coronavirus, compresi alcuni che causano raffreddori comuni.

Una terza dose di vaccino potrebbe, quindi, consentire alle persone che non sono state infettate di ottenere i benefici dell’immunità ibrida, afferma Matthieu Mahévas, immunologo presso l’Istituto Necker per i bambini malati di Parigi. Il suo team ha scoperto che alcune delle cellule B della memoria dei destinatari del vaccino potevano riconoscere Beta e Delta, due mesi dopo la vaccinazione.

Estendere l’intervallo tra le dosi di vaccino potrebbe anche imitare gli aspetti dell’”immunità ibrida”. Nel 2021, tra scarse forniture di vaccini e un aumento dei casi, i funzionari della provincia canadese del Quebec hanno raccomandato un intervallo di 16 settimane tra la prima e la seconda dose (da allora ridotto a 8 settimane). Un team co-guidato da Andrés Finzi, virologo dell’Università di Montreal, in Canada, ha scoperto che le persone che hanno ricevuto questo regime avevano livelli di anticorpi SARS-CoV-2 simili a quelli delle persone con “immunità ibrida”.

Questi anticorpi potrebbero neutralizzare una fascia di varianti di SARS-CoV-2, così come il virus dietro l’epidemia di SARS del 2002-04. “Siamo in grado di portare le persone mai infettate e vaccinate quasi allo stesso livello di persone precedentemente infettate e poi vaccinate, che è il nostro gold standard”, afferma Finzi.

Comprendere il meccanismo alla base dell’”immunità ibrida” sarà la chiave per emularlo, dicono gli scienziati. Gli ultimi studi si concentrano sulle risposte anticorpali prodotte dalle cellule B ed è probabile che le risposte delle cellule T alla vaccinazione e all’infezione si comportino in modo diverso. L’infezione naturale innesca anche risposte contro proteine virali diverse da Spike, che è poi l’obiettivo della maggior parte dei vaccini.

Durante l’infezione, inoltre, centinaia di milioni di particelle virali popolano le vie aeree, incontrando cellule immunitarie che visitano regolarmente i linfonodi vicini, dove maturano le cellule B della memoria. Le proteine virali rimangono nell’intestino di alcune persone per mesi dopo la guarigione, ed è possibile che questa persistenza aiuti le cellule B ad affinare le loro risposte al SARS-CoV-2.

Infine, c’è anche uno studio del Qatar che ha osservato come le persone che hanno ricevuto il vaccino mRNA dopo l’infezione hanno meno probabilità di risultare positivi al Covid-19 rispetto agli individui senza storia clinica di infezione. L’”immunità ibrida” potrebbe anche essere responsabile del calo del numero di casi in tutto il Sud America, afferma Gonzalo Bello Bentancor, virologo presso l’Istituto Oswaldo Cruz di Rio de Janeiro, in Brasile. Molti Paesi sudamericani hanno sperimentato tassi di infezione molto elevati all’inizio della pandemia, ma ora hanno vaccinato gran parte delle loro popolazioni. È possibile che l’”immunità ibrida” sia migliore dell’immunità dalla sola vaccinazione nel bloccare la trasmissione, dice Bello Bentancor.