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Una scoperta che potrebbe aumentare lo sviluppo di farmaci per il diabete e i relativi disordini metabolici, cancro e altre malattie.
Gli scienziati del Dipartimento di Farmacologia dell’UVA delineano un paradigma completamente nuovo per spiegare l’attivazione di un tipo di recettore ormonale, noto come recettore di tipo II, che si trova all’interno dei nuclei delle nostre cellule.
Questi recettori svolgono ruoli importanti nell’uso del colesterolo e del glucosio da parte del nostro corpo, tra gli altri processi critici. “I recettori nucleari sono l’unica classe di proteine che legano il DNA che sono sensibili a sostanze medicinali o influenzanti. Lo sviluppo di farmaci si è concentrato esclusivamente sulla progettazione di ormoni artificiali che sostituissero quelli naturali e attivassero il recettore perché tutti credevano che il legame del recettore al DNA fosse costante”, spiega la ricercatrice senior Irina Bochkis.
“Con sorpresa di tutti, scopriamo che il DNA deve essere aperto affinché il recettore si leghi. Per diversi ormoni artificiali, parti distinte del DNA diventano accessibili, alcune con effetti benefici e altre con conseguenze dannose. Se potessimo prendere di mira i punti del DNA che portano a effetti favorevoli ed evitare di accedere a siti che portano a quelli avversi, l’efficacia dei farmaci sarebbe notevolmente migliorata”.
Gli scienziati hanno quindi pensato che due importanti recettori ormonali, noti come FXR e LXRα, fossero permanentemente legati al DNA all’interno dei nuclei delle nostre cellule. Ma il team di Bochkis ha scoperto che non era così. È necessaria una complessa cascata di eventi per attivare i recettori ormonali. Un fattore chiave in questi procedimenti è una proteina chiamata Foxa2.
Il nostro DNA è rinchiuso all’interno dei nostri cromosomi in una forma nota come cromatina; Foxa2 è la chiave per aprire la serratura della cassaforte cromatina. Questo fa sì che la cromatina si apra temporaneamente. Una volta che ciò si verifica, può verificarsi il legame ormonale, sostengono gli scienziati dell’UVA.
Foxa2 svolge anche altri ruoli importanti. Dopo aver aperto la cromatina, assicura l’attivazione del recettore appropriato e sopprime un recettore in competizione. L’analisi computazionale del ricercatore Nihal Reddy è stata fondamentale per dimostrare questo punto.
Sulla base delle loro scoperte, i ricercatori hanno soprannominato Foxa2 un “guardiano” nel processo di legame ormonale. E potrebbe fungere anche da guardiano per altri recettori di tipo II nel nucleo.
“All’inizio il mondo scientifico era scettico perché aveva un modello diverso a cui si era affidato per così tanto tempo. I nostri risultati iniziali hanno descritto solo LXRα. Abbiamo deciso di includere FXR per mostrare che Foxa2 apre il DNA per più recettori in un meccanismo comune – afferma Xiaolong Wei, co-primo autore dell’articolo scientifico che delinea i risultati -. Ciò ha comportato il raddoppiamento della quantità di numerosi esperimenti genomici che abbiamo eseguito. Ma ne valeva la pena”.
Un’altra scoperta sorprendente: in precedenza, gli scienziati avevano pensato che il legame con il ligando (o l’ormone artificiale) portasse solo all’attivazione dei geni da parte del recettore. Ma il nuovo lavoro di Bochkis e collaboratori mette cambia la situazione.
Il legame con il ligando costringe Foxa2 e il recettore nucleare ad interagire; questo porta all’apertura del DNA da parte di Foxa2 e al successivo legame del recettore e all’attivazione del gene. Foxa2 e il recettore nucleare non interagiscono senza il ligando.
“Ora, quando insegno endocrinologia, posso finalmente mostrare il modello corretto di attivazione del recettore invece di dire che il libro di testo non ha tenuto il passo con la ricerca – conclude Bochkis -. I nostri risultati cambieranno il modo in cui le persone si avvicinano alla progettazione dei farmaci e, si spera, porteranno a formulazioni prive di effetti collaterali dannosi”.
