E l’importanza della genomica nella lotta alla malattia.

 

Il tumore del polmone è la prima causa di morte per tumore negli uomini e la seconda nelle donne, con quasi 34.000 morti in un anno in Italia. Nel 2020 ci sono state circa 41.000 nuove diagnosi di tumore del polmone, che rappresentano il 14,1% di tutte le diagnosi di tumore negli uomini e il 7,3% nelle donne.

In base ai dati oggi disponibili, nel corso della vita un uomo su 10 e una donna su 35 possono sviluppare un tumore del polmone, mentre un uomo su 11 e una donna su 45 rischiano di morire a causa della malattia.

Negli ultimi anni si è osservata una moderata diminuzione di incidenza negli uomini, ma un aumento nelle donne: la spiegazione è legata all’abitudine al fumo, che si è ridotta nei primi mentre è in crescita tra le seconde.

È ormai accertato e ampiamente documentato, infatti, che il fumo, anche quello passivo, sia la causa più comune di tumore al polmone ed è associato a circa l’80-90% di tutte le diagnosi.
Tuttavia, non è l’unica causa e non tutte le persone colpite dalla malattia sono ex-fumatori: ogni anno vengono diagnosticati circa 270.000 nuovi casi non correlati al fumo di sigaretta. Altri importanti fattori di rischio includono precedenti in famiglia di tumore al polmone, l’esposizione ad agenti cancerogeni ad alto rischio come l’amianto, il radon o i metalli pesanti, ma anche l’inquinamento atmosferico.

I tumori polmonari sono classificati in base a quattro stadi di gravità crescente, da quello iniziale in cui la massa tumorale non si è ancora diffusa e quindi si può facilmente asportare chirurgicamente, a quelli finali che vedono una progressiva estensione del tumore alle parti vicine fino alla formazione di metastasi in altri organi.

La maggior parte dei sintomi non si manifesta finché la patologia non ha raggiunto uno stadio di sviluppo abbastanza avanzato, il che rende il tumore del polmone particolarmente difficile da trattare. Quando presenti, i sintomi più comuni sono:

  • respiro corto e/o affannoso
  • tosse cronica
  • dolore toracico
  • attacchi ripetuti di bronchite
  • voce rauca
  • perdita di sangue negli accessi di tosse
  • perdita di peso e di appetito senza cause note

 

Sebbene negli ultimi anni la scienza medica abbia fatto notevoli progressi, mettendo a disposizione nuovi trattamenti in grado di prolungare la vita dei pazienti colpiti, quello al polmone rimane ancora uno dei tumori più difficili da trattare.

 

 

I tumori al polmone non sono tutti uguali

Dal punto di vista clinico, a seconda della tipologia di cellule coinvolte, vengono classificati in tumori a piccole cellule (SCLC – Small-Cell Lung Cancer) e tumori non a piccole cellule (NSCLC, Non-Small-Cell-Lung Cancer). Inoltre, il tumore al polmone può rappresentare la sede di metastasi causate da altri tipi di cancro, come ad esempio quello della mammella.

Il tumore al polmone a piccole cellule (SCLC) è presente nel 15% dei casi e ha origine nei bronchi. Colpisce soprattutto persone anziane, forti fumatori o ex fumatori, con altre patologie concomitanti, di tipo polmonare e cardiovascolare.

È la forma più aggressiva e le possibilità di sopravvivenza sono limitate, nonostante esistano innovative strategie di cura rispetto al passato. Il SCLC è noto per la sua rapida crescita e la diffusione precoce in altre parti del corpo: circa il 60%-70% dei pazienti presenta metastasi già al momento della diagnosi, congiuntamente a sintomi gravi come difficoltà respiratorie, tosse, affaticamento e perdita di peso. Ecco perché è necessario agire velocemente e tempestivamente, iniziando il prima possibile il trattamento più appropriato.
Il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) è la forma più diffusa e si presenta nell’85% dei casi. Si divide a sua volta in tre sottotipi:

  • l’adenocarcinoma, presente nel 40% dei casi, con origine nelle ghiandole endocrine;
  • il carcinoma a grandi cellule, il sotto-tipo più aggressivo, presente nel 10-15% dei casi, con origine nel polmone;
  • il carcinoma a cellule squamose, presente nel 25-30%, con origine nell’epitelio bronchiale.

 

 

Dalla chemioterapia alle target therapies

L’importanza di distinguere le due principali tipologie di carcinoma polmonare e i diversi sotto-tipi, sta nel fatto che tutti prevedono trattamento e prognosi differenti: le opzioni di cura variano a seconda della tipologia e dello stadio di malattia, delle dimensioni e della posizione nel polmone, e di quanto sia già diffuso ad altre parti del corpo.

Il NSCLS nelle fasi iniziali è “aggredibile” chirurgicamente, ma se la malattia viene diagnosticata in fase tardiva (non è infrequente), il trattamento radioterapico ha una finalità soprattutto palliativa e l’efficacia della chemioterapia è alquanto dubbia e dibattuta.

Negli ultimi anni si sono aggiunte altre tipologie di cura per questa neoplasia. In casi specifici, è possibile fare ricorso a trattamenti locali come l’ablazione con radiofrequenza, che attacca il tumore con il calore; la terapia fotodinamica, che distrugge le cellule tumorali grazie a un farmaco che viene iniettato e poi attivato con la luce di un broncoscopio; o la terapia laser.

L’immunoterapia rappresenta una delle ultime frontiere della ricerca scientifica per l’identificazione di nuovi trattamenti che, riattivando la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali, possono rappresentare una speranza per i pazienti, in particolare nel tumore al polmone allo stadio III o localmente avanzato.

Inoltre, più di recente, sono state introdotte tecniche di diagnostica molecolare di nuovissima generazione, tra queste il Next Generation Sequencing (NGS), una metodica rivoluzionaria che ha sostituito l’approccio “gene per gene” con l’utilizzo di “pannelli”, ovvero l’analisi simultanea di centinaia di geni.

L’utilizzo di questa metodica nell’ambito del carcinoma polmonare consente di identificare contemporaneamente alterazioni di diversi geni che caratterizzano particolari sotto-tipi di tumori. Alcune di queste possono rappresentare target molecolari di terapie biologiche che sono già di uso comune nella pratica clinica o comunque in fase di studio e validazione in trials clinici controllati.

I farmaci biologici, anche detti target therapies hanno mostrato risultati positivi, in particolare con farmaci diretti contro EGFR (un fattore di crescita cellulare coinvolto nella proliferazione tumorale) e contro il gene ALK (un recettore di membrana che produce uno stimolo di crescita cellulare) oppure con farmaci che bloccano l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano le cellule tumorali.

 

 

Le mutazioni geniche

Ad oggi, la maggior parte delle modificazioni genetiche sono state individuate descritte nel tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLS) e riguardano in maniera particolare gli oncogeni (quei geni che potenzialmente possono indurre una trasformazione neoplastica nelle cellule) come ad esempio ALK, ROS1 e RET.

In particolare, i riarrangiamenti (le mutazioni) del gene ALK sono stati riscontrati nel 3-6% di tutti i casi di NSCLC, con una frequenza maggiore negli adenocarcinomi, in pazienti di etnia asiatica, di sesso maschile, giovani e con uno status di non-fumatori o fumatori “occasionali” (al di sotto dei 10 pacchetti l’anno).

Anche l’alterazione del gene ROS1, riscontrata nell’1-2,5% dei tumori al polmone non a piccole cellule, è stata frequentemente osservata in pazienti giovani, non fumatori, con una frequenza maggiore negli adenocarcinomi.

Attualmente i riarrangiamenti di ALK sono considerati un nuovo target terapeutico nel tumore al polmone non a piccole cellule e i pazienti con questa mutazione sono sottoposti a cure con inibitori specifici, come il crizotinib, che ad oggi in Italia è utilizzato in seconda linea per il trattamento di pazienti con NSCLC ALK-positivi in stadio avanzato.

 

Gli studi in corso

In questo momento è in corso lo studio clinico ALEX, un trial randomizzato, aperto e multicentrico di fase III volto a valutare nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivi, non ancora sottoposti a terapie, l’efficacia e la sicurezza di alectinib – un farmaco orale altamente selettivo, sia a livello sistemico sia cerebrale – rispetto alla terapia standard con crizotinib. I più recenti progressi e risultati dello studio di fase III ALEX, che coinvolge 303 persone in 161 centri e 31 Paesi, mostrano che alectinib, come trattamento iniziale, riduce significativamente il rischio di progressione della malattia o morte del 57% rispetto a crizotinib.

Il lasso di tempo mediano che intercorre tra la cura del tumore e la sua ricomparsa è di 34,8 mesi nei pazienti trattati con alectinib, più che triplicata rispetto ai pazienti trattati con crizotinib, in cui questo periodo non supera l’anno solare (10,9 mesi). Inoltre, il trattamento con alectinib ha portato a una riduzione dell’84% del rischio di progressione neoplastica del sistema nervoso centrale e protegge dallo sviluppo di metastasi cerebrali.

In questo contesto in continua evoluzione un caso di successo è l’antitumorale agnostico entrectinib, che ha ricevuto approvazione Europea come trattamento per la terapia contro il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti con riarrangiamento del gene ROS1 e con un’altra mutazione, quella del gene NTRK. Entrectinib è un farmaco che si distingue per le sue caratteristiche di versatilità, in quanto è attivo su più bersagli, e in tutti ha la prerogativa di funzionare bene, sia localmente sia a livello del sistema nervoso centrale, uno dei limiti spesso insormontabili di molti altri farmaci target.

Entrectinib è stato testato in 3 studi clinici (fase I/II) in cui sono stati arruolati 161 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule ROS1 positivi – non trattati precedentemente con crizotinib – di cui il 35% presentava metastasi cerebrali. È stata osservata una percentuale di risposte cliniche positive nel 67% dei pazienti arruolati (in un arco di tempo mediamente di 15.7 mesi) e l’efficacia è stata indipendente dalla presenza o meno di lesioni cerebrali.

È evidente quindi come, nonostante la lotta al tumore rimanga ancora una sfida aperta, l’identificazione negli ultimi anni di target terapeutici nell’adenocarcinoma del polmone abbia completamente rivoluzionato il trattamento in questo specifico subset tumorale, con un significativo incremento della sopravvivenza globale.

 

 

Leggi anche:

Foto crediti: Envato Elelents (ove non diversamente specificato)

Riproduzione riservata (c)