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Tarlatamab in associazione con durvalumab, in prima linea: a un anno era vivo quasi l’80% dei pazienti, rispetto al 53% con il solo durvalumab (Imfinzi); la sopravvivenza libera da progressione di malattia è più che triplicata. Il follow-up prolungato dello studio DeLLphi-303 ha registrato un aumento della sopravvivenza mediana superiore a 37 mesi con tarlatamab e atezolizumab o durvalumab in prima linea di mantenimento.
Amgen ha annunciato i risultati intermedi, senza precedenti, dello studio di fase 3: tarlatamab in combinazione con durvalumab di AstraZeneca, ha ridotto del 58% il rischio di morte come terapia di mantenimento di prima linea per il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC), con un follow-up mediano di circa 16 mesi.
Nello studio DeLLphi-305, tarlatamab in combinazione con durvalumab ha prolungato di oltre 8 mesi la sopravvivenza globale (OS) mediana, portandola a 21,1 mesi rispetto a 12,7 mesi con il solo durvalumab, nei pazienti con ES-SCLC senza progressione dopo il trattamento iniziale con durvalumab, chemioterapia a base di platino ed etoposide.
Le implicazioni cliniche di questi risultati sono sostanziali e suggeriscono che introdurre tarlatamab in una fase più precoce del percorso terapeutico potrebbe modificare in modo significativo il decorso di una malattia finora considerata estremamente difficile da controllare.
I dati sono presentati al Congresso 2026 della European Society for Medical Oncology (ESMO), durante un Simposio Presidenziale (abstract LBA3), e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule è una delle forme più aggressive di tumore solido.
Ogni anno rappresenta circa il 13–15% degli oltre 2,6 milioni di casi di tumore del polmone diagnosticati nel mondo.
Nonostante i progressi nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC), la prognosi resta sfavorevole: la sopravvivenza mediana è di circa un anno dall’inizio della terapia di mantenimento di prima linea e solo circa il 40% dei pazienti riceve una terapia di seconda linea
«Questi risultati rappresentano un progresso senza precedenti per i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso, mostrando un beneficio di sopravvivenza raramente osservato in questa malattia aggressiva», ha dichiarato Jay Bradner, MD, Executive Vice President, Research and Development, Artificial Intelligence and Data di Amgen.
«Estendere la sopravvivenza globale mediana oltre i 21 mesi e ridurre il rischio di morte del 58% rafforza la possibilità di segnare una svolta negli standard di sopravvivenza e ridefinire le aspettative dei pazienti introducendo tarlatamab prima nel percorso terapeutico. Questi risultati sottolineano la nostra ambizione di cambiare radicalmente il decorso del carcinoma polmonare a piccole cellule; stiamo lavorando rapidamente per condividerli con le autorità regolatorie di tutto il mondo».
Prosegue Marcello Tiseo, Direttore UOC Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Ordinario Oncologia Medica, Università di Parma: “il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso rappresenta una patologia a prognosi severa, per la quale nel corso degli anni si sono avuto modesti passi in avanti.
L’introduzione dell’immunoterapia ha portato un vantaggio in mediana di sopravvivenza pari circa 2 -3 mesi, portando l’attesa di vita pari a 12-13 mesi.
I risultati dello studio DeLLphi305 sono veramente importanti perchè mostrano come la combinazione di tarlatamab e durvalumab offerta come mantenimento ai pazienti non in progressione dopo chemio-immuntoterapia di induzione sia in grado di prolungare la sopravvivenza a 21.1 mesi, con un vantaggio mediano di oltre 8 mesi, portando la % di pazienti vivi ad 1 anno circa all’80%.
Questo beneficio, confermato in sottogruppi anche a peggiore prognosi quali i pazienti con metastasi cerebrali ed epatiche , appresenta il maggiore guadagno in sopravvivenza ottenuto nella storia del trattamento del microcitoma in stadio esteso rispetto ad un precedente standard di trattamento attivo.
Questi risultati suggeriscono che introdurre tarlatamab in una fase più precoce del percorso terapeutico dei pazienti con microcitoma in stadio esteso potrebbe modificare in modo significativo il decorso di una malattia così difficile da controllare”.
Lo studio di fase 3 DeLLphi-305
A un anno, circa il 80% dei pazienti trattati con tarlatamab in combinazione con durvalumab era vivo, rispetto al 53% di quelli trattati con il solo durvalumab (IC al 95%: 74,2–83.7 vs 47,3–59.0).
Con un follow-up mediano di 13,9 mesi, tarlatamab in combinazione con durvalumab ha ridotto del 66% il rischio di progressione o morte rispetto al solo durvalumab, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 7,4 mesi contro 1,9 mesi (HR: 0.34; IC al 95%: 0,28–0,42; P <0.001).
Tarlatamab in combinazione con durvalumab ha dimostrato una marcata attività antitumorale: la percentuale di pazienti con risposta obiettiva è stata oltre 6 volte superiore (26,4%; IC al 95%: 20,9–32,5) rispetto al solo durvalumab (4,1%; IC al 95%: 2,0-7,4) (P < 0.001).
I benefici in termini di sopravvivenza globale e libera da progressione sono stati osservati nei sottogruppi prespecificati, inclusi i pazienti con metastasi cerebrali o epatiche, storicamente associati a prognosi peggiori.
Nel complesso, il profilo di sicurezza di tarlatamab in combinazione con durvalumab è risultato coerente con i profili di sicurezza noti dei singoli farmaci.
Nello studio DeLLphi-305, gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 20,9% dei pazienti trattati con tarlatamab in combinazione con durvalumab e nel 10,8% di quelli trattati con il solo durvalumab.
I TRAE di almeno grado 3 più frequenti con tarlatamab in combinazione con durvalumab sono stati riduzione della conta dei neutrofili (3,2%), diminuzione dell’appetito (2,1%), neutropenia (2,1%), astenia (1,8%) e perdita di peso (1,8%).
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stata segnalata nel 49,6% dei pazienti trattati con tarlatamab, prevalentemente di grado 1 (41,8%) o 2 (7,4%); si è verificato un solo evento di grado 3 (0,4%) e nessun evento di grado 4 o superiore.
La sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 1,1% dei pazienti trattati con tarlatamab, senza eventi di grado 3 o superiore.
Evidenze sempre più solide di tarlatamab lungo il percorso terapeutico del carcinoma polmonare a piccole cellule
Ulteriori dati presentati all’ESMO confermano la persistenza dei risultati con tarlatamab nelle diverse linee di trattamento dell’ES-SCLC.
Sopravvivenza mantenuta nel trattamento di mantenimento di prima linea. I dati aggiornati di OS dello studio di fase 1b DeLLphi-303 (abstract 3821P), con un follow-up mediano di 30,8 mesi, hanno mostrato una OS mediana di 37,9 mesi dall’inizio del mantenimento di prima linea con tarlatamab più terapia anti-PD-L1 standard.
A due anni era vivo il 58,1% dei pazienti. Il profilo di sicurezza è rimasto coerente con quello noto di tarlatamab, senza nuovi segnali di sicurezza.
Beneficio duraturo nell’ES-SCLC già trattato. I dati aggiornati dello studio di fase 3 DeLLphi-304 (abstract 3808O) hanno confermato il beneficio di sopravvivenza con tarlatamab dopo 23 mesi di follow-up.
I pazienti trattati con tarlatamab hanno vissuto circa cinque mesi più a lungo rispetto a quelli trattati con chemioterapia (13,6 contro 8,4 mesi), con una riduzione del rischio di morte del 38%.
Durante il follow-up prolungato non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.
«Per troppo tempo, per i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule i progressi terapeutici sono stati troppo pochi e il tempo a disposizione troppo breve», ha dichiarato Andrea Ferris, MBA, Presidente e CEO della LUNGevity Foundation.
«Per i pazienti che rappresentiamo, i risultati odierni offrono la possibilità di migliorare sostanzialmente i benefici prima della progressione dopo la prima linea e una speranza concreta: poter vivere più tappe importanti, più momenti di gioia e, soprattutto, più tempo».
DeLLphi-305 è uno studio globale di fase 3, randomizzato e in aperto, sponsorizzato da Amgen, con finanziamento parziale e fornitura di durvalumab da parte di AstraZeneca.
Valuta efficacia e sicurezza di tarlatamab in combinazione con durvalumab rispetto al solo durvalumab come mantenimento di prima linea nei pazienti con ES-SCLC senza progressione dopo durvalumab, chemioterapia a base di platino ed etoposide. I
563 pazienti che avevano completato il trattamento iniziale sono stati randomizzati 1:1 a ricevere tarlatamab in combinazione con durvalumab oppure il solo durvalumab fino a progressione o tossicità inaccettabile.
Dopo l’infusione di tarlatamab nei giorni 1 e 8 del primo ciclo, i pazienti sono stati monitorati in una struttura sanitaria per 1–2 ore (6–8 ore in alcune regioni, compresa l’Europa).
Lo studio ha incluso pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche al basale, trattate o non trattate.
L’endpoint primario è la sopravvivenza globale (OS); gli endpoint secondari comprendono sopravvivenza libera da progressione (PFS) e tasso di risposta obiettiva (ORR).¹
Tarlatamab è in fase di studio in numerosi trial: DeLLphi-303 (fase 1b, in combinazione con terapie standard in prima linea nell’ES-SCLC); DeLLphi-304 (fase 3 randomizzata, monoterapia contro chemioterapia standard in seconda linea);
DeLLphi-305 (fase 3 randomizzata, tarlatamab in combinazione con durvalumab verso durvalumab in mantenimento di prima linea); DeLLphi-306 (fase 3 controllata con placebo dopo chemioradioterapia concomitante nella malattia in stadio limitato); DeLLphi-308 (fase 1b, somministrazione sottocutanea dalla seconda linea);
DeLLphi-309 (fase 2, regimi alternativi di somministrazione endovenosa dalla seconda linea); DeLLphi-310 (fase 1b, associazione con YL201 con o senza durvalumab);
DeLLphi-311 (fase 1b, associazione con etakafusp alfa [AB248], nuova interleuchina-2 selettiva per i linfociti T CD8+);
DeLLphi-312 (fase 3 randomizzata, associazione con durvalumab, carboplatino ed etoposide in induzione e mantenimento di prima linea);
DeLLphi-313 (fase 1b, associazione con zocilurtatug pelitecan, coniugato anticorpo-farmaco diretto contro DLL3, con o senza durvalumab); DeLLphi-315 (fase 3, tarlatamab sottocutaneo in seconda linea nell’SCLC).²
tarlatamab-dlle è un’immunoterapia mirata first-in-class sviluppata dai ricercatori Amgen per legarsi sia a DLL3 sulle cellule tumorali sia a CD3 sui linfociti T, attivando questi ultimi affinché eliminino le cellule di SCLC che esprimono DLL3.
Il meccanismo induce la formazione di una sinapsi citolitica e la lisi della cellula tumorale.
DLL3 è una proteina espressa sulla superficie delle cellule di SCLC in circa l’85–96% dei pazienti, mentre è scarsamente espressa nelle cellule sane, e costituisce pertanto un bersaglio terapeutico di interesse.
