Tumore al polmone con mutazione KRAS G12C, divarasib nuovo potenziale standard di cura

Divarasib in monoterapia ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto agli inibitori di KRAS G12C di prima generazione, riducendo il rischio di progressione della malattia o morte del 42% e il rischio di mortalità del 44% nello studio di Fase III Krascendo. In fase di analisi primaria, divarasib ha raggiunto una sopravvivenza mediana di circa 18 mesi, rispetto ai 12 mesi raggiunti da sotorasib o adagrasib.

 

 

Roche annuncia importanti risultati clinici dello studio pivotale di Fase III Krascendo 1. I dati dimostrano l’efficacia superiore di divarasib (inibitore di KRAS G12C di nuova generazione), rispetto agli inibitori che rappresentano l’attuale standard di cura nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione KRAS G12C precedentemente trattati.

I partecipanti alla sperimentazione trattati con divarasib in monoterapia hanno vissuto significativamente più a lungo, con una riduzione del rischio di morte del 44% rispetto a sotorasib o adagrasib [sopravvivenza globale, OS, HR 0.56,].

La sopravvivenza globale (OS) mediana per divarasib è attualmente di circa 18 mesi, rispetto a 12 mesi nel braccio di controllo.

Non sono stati evidenziati nuovi segnali di sicurezza e i più comuni eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) sono risultati prevalentemente di lieve entità e gestibili.

Questi dati sono stati presentati nell’ambito di un  Simposio Presidenziale durante il Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO 2026) e contestualmente pubblicati su The New England Journal of Medicine.

La mutazione G12C è una delle alterazioni di KRAS più frequenti, riscontrabile in circa un paziente su otto affetto da NSCLC.

Un volume crescente di evidenze suggerisce che le persone affette da NSCLC con mutazione KRAS G12C hanno una prognosi peggiore rispetto a quelle con gene KRAS non mutato.

Nonostante i progressi terapeutici, il tumore al polmone rimane la principale causa di morte per cancro a livello mondiale, superando i tassi di mortalità dei tumori al seno, alla prostata e allo stomaco messi insieme.

Ogni anno causa la perdita di 1,8 milioni di vite, con il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) che rappresenta circa l’85% dei casi complessivi.

KRAS è uno dei geni più frequentemente mutati nell’oncologia polmonare (presente in circa il 25% delle nuove diagnosi) ed è associato a una prognosi sfavorevole.

La mutazione G12C è tra le più diffuse ed è rilevabile in circa il 12-14% dei casi di NSCLC.

Il gene KRAS produce la proteina KRAS, che agisce come un “interruttore molecolare” all’interno della cellula, alternando uno stato attivo (“on”) e uno inattivo (“off”) per regolare la crescita e la proliferazione cellulare. Per questo motivo rappresenta un bersaglio terapeutico cruciale.

La mutazione G12C blocca la proteina KRAS nello stato attivo (“on”), generando una segnalazione continua e incontrollata che stimola la crescita e la proliferazione del tumore

“Nonostante la disponibilità degli attuali inibitori di KRAS G12C di prima generazione, persiste ad oggi un significativo bisogno clinico insoddisfatto, perchè i risultati ottenuti in termini di risposte obiettive e sopravvivenza possono essere migliorati. – ha dichiarato Alessandro Morabito, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Oncologia Clinica Sperimentale Toraco-Polmonare presso l’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli – I risultati dello studio Krascendo 1 presentati al Congresso ESMO 2026 mostrano chiaramente la superiorità  di divarasib rispetto agli standard attuali nel migliorare in modo significativo la prognosi dei pazienti pretrattati con alterazione di KRAS G12C .”

Krascendo 1 è l’unico studio clinico globale di confronto diretto che valuta un inibitore di KRAS G12C di nuova generazione con gli inibitori di prima generazione già approvati.

Lo studio ha raggiunto sia l’endpoint primario sia i principali endpoint secondari, mostrando con divarasib miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nella sopravvivenza globale (OS) e nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a sotorasib o adagrasib.

Oltre al beneficio in termini di OS, divarasib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 42% (PFS HR 0.58).

I benefici in termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi clinici rilevanti, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 o dallo stato mutazionale di KEAP1.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) ottenuto con divarasib è stato quasi il doppio rispetto a quello ottenuto con sotorasib o adagrasib.

Il profilo di sicurezza di divarasib in monoterapia si è dimostrato in linea con gli effetti noti della classe degli inibitori di KRAS G12C.

Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni hanno compreso tossicità gastrointestinale (principalmente diarrea, nausea e vomito) ed epatotossicità.

Nel braccio trattato con divarasib una percentuale inferiore di partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di TRAE (4,8% rispetto a 11,7%) e il tasso di eventi avversi gravi è risultato inferiore di circa la metà rispetto a sotorasib o adagrasib (rispettivamente 7,8% contro 15,2%), a fronte di una durata del trattamento più che doppia (11,3 mesi rispetto a 5,0 mesi).

Roche sta lavorando a stretto contatto con le autorità regolatorie per rendere disponibile questa nuova opportunità terapeutica al più presto nei Paesi in cui opera, inclusa l’Italia.

L’azienda sta portando avanti un articolato programma di sviluppo clinico di Fase III nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, esplorando divarasib sia come monoterapia sia all’interno di combinazioni prive di chemioterapia, in diversi contesti di malattia e linee di trattamento. Nel 2022 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso a divarasib la Breakthrough Therapy Designation e, nel 2026, la Orphan Drug Designation per il NSCLC con mutazione KRAS G12C.

Divarasib è un inibitore orale di KRAS G12C di nuova generazione, altamente selettivo e potenziale best-in-class, scoperto e sviluppato dai ricercatori dei laboratori Roche e Genentech.

Negli studi preclinici ha mostrato una potenza e una selettività superiori rispetto ai trattamenti di prima generazione (sotorasib o adagrasib), confermate da un’efficacia clinica superiore nei pazienti con NSCLC mutato KRAS G12C pretrattati.

Divarasib è progettato per legarsi in modo selettivo alla proteina KRAS G12C, bloccandola in uno stato inattivo (“off”) e spegnendo così i segnali molecolari che guidano la crescita tumorale.

Il programma globale di sviluppo clinico di divarasib si fonda su tre studi principali di Fase III:

• Krascendo 1, su divarasib in monoterapia versus sotorasib o adagrasib, nel NSCLC avanzato o metastatico mutato KRAS G12C pretrattato (seconda linea)
• Krascendo 2, su Divarasib in combinazione con pembrolizumab (regime privo di chemioterapia) versus chemioterapia + pembrolizumab, nel NSCLC avanzato mutato KRAS G12C non trattato in precedenza (prima linea)
• Krascendo 3, su Divarasib in monoterapia adiuvante vs immunoterapia o osservazione, nel NSCLC mutato KRAS G12C resecato, stadio II–IIIB, dopo chemo-immunoterapia.

Divarasib rappresenta un pilastro della pipeline diversificata di Roche mirata alla via di segnalazione di RAS, che include altri inibitori selettivi per specifiche mutazioni e un inibitore pan-RAS, tutte molecole concepite per estendere i benefici delle strategie di inibizione di RAS a un numero sempre maggiore di pazienti.

Roche è fortemente impegnata nel guidare il progresso scientifico nel trattamento del tumore al polmone, mettendo a frutto oltre vent’anni di ricerca e competenze per migliorare gli outcome e la qualità di vita dei pazienti.

I costanti investimenti in ricerca e sviluppo hanno permesso la costruzione di un solido portafoglio di farmaci approvati e di test diagnostici associati, che consentono ai medici di comprendere a fondo le caratteristiche molecolari della malattia e personalizzare il percorso di cura.

I farmaci ad oggi approvati includono alectinib,  atezolizumab e entrectinib. La ricca pipeline include opzioni sperimentali focalizzate su tre aree strategiche: tumore al polmone a piccole cellule (SCLC), NSCLC con alterazioni genomiche azionabili (AGA) e NSCLC senza AGA. Attraverso un approccio multiforme — che spazia dai citotossici alle immunoterapie fino ai trattamenti mirati — l’obiettivo prioritario rimane quello di tradurre le scoperte scientifiche in progressi concreti per la cura dei pazienti.