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Il farmaco prende di mira i cambiamenti nel gene FGFR3 che guidano la crescita del tumore in circa il 10%-20% di questi pazienti.
I pazienti con carcinoma della vescica avanzato che si era diffuso ad altre parti del corpo (metastatizzato) hanno risposto bene in uno studio clinico di fase I di un farmaco sperimentale, TYRA-300.
Il farmaco prende di mira i cambiamenti nel gene FGFR3 che guidano la crescita del tumore in circa il 10%-20% di questi pazienti.
Il professore associato Ben Tran, oncologo medico presso il Peter McCallum Cancer Center di Melbourne, in Australia, ha presentato i primi risultati al 15 agosto 2024 di 41 pazienti arruolati nello studio SURF301 in una presentazione orale tardiva al 36° Simposio EORTC-NCI-AACR su bersagli molecolari e terapie contro il cancro a Barcellona, in Spagna.
Ha detto all’incontro che nei pazienti con carcinoma della vescica metastatico con mutazioni FGFR3, il cui cancro era progredito con trattamenti precedenti, lui e i suoi colleghi hanno visto risultati positivi per quanto riguarda il tasso di risposta globale (la percentuale di pazienti i cui tumori si riducono – una risposta parziale – o diventano non rilevabili – una risposta completa) a TYRA-300, il tasso di controllo della malattia (la percentuale di pazienti che hanno una risposta parziale o completa al farmaco e una malattia stabile) e meno gravi effetti collaterali avversi rispetto ad altri farmaci che prendono di mira diverse forme di FGFR.
Il Prof. Tran ha dichiarato: “In questo primo studio sull’uomo, abbiamo osservato un’attività clinica dose-dipendente in dieci pazienti, con un tasso di risposta globale del 50% e un tasso di controllo della malattia del 100% alla dose di 90 mg somministrata per via orale una volta al giorno in pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma della vescica metastatico che presentano mutazioni FGFR3. A dosi di 90 mg o più, una volta al giorno, ci sono state sei risposte parziali confermate in 11 pazienti e tre di queste risposte sono ancora in corso.
“Inoltre, abbiamo visto una migliore tollerabilità rispetto agli inibitori del pan-FGFR, con tassi più bassi di effetti collaterali avversi significativi, come l’aumento del fosfato nel sangue, le reazioni cutanee e oculari e la diarrea”.
In dosi comprese tra 10 mg e 120 mg, si sono verificati quattro (10%) effetti collaterali avversi gravi correlati al trattamento, tra cui un caso di diarrea a 90 mg e due (5%) casi di aumenti correlati al trattamento di grado 3 di un enzima epatico chiamato ALT a 90 mg, che hanno portato all’interruzione del trattamento in un paziente.
Non ci sono stati effetti collaterali correlati al trattamento di grado 4 (pericolo di vita o invalidanti). La dose giornaliera di 120 mg è stata la dose più alta valutata senza tossicità dose-limitanti segnalate entro il 15 agosto 2024.
I ricercatori hanno anche scoperto che in tutti e quattro i pazienti con carcinoma della vescica con mutazioni FGFR3 che ricevevano la dose di 90 mg per i quali erano disponibili campioni di sangue, c’erano diminuzioni dei frammenti di DNA derivati dal tumore (ctDNA) che circolavano nel flusso sanguigno. Non c’era alcun segno di ctDNA in due di questi pazienti, suggerendo che il cancro era stato eradicato.
Il Prof. Tran ha dichiarato: “Sebbene rimanga ancora all’inizio dello sviluppo di TYRA-300, i risultati clinici iniziali che abbiamo riportato qui, supportano i precedenti risultati preclinici: che possiamo inibire FGFR3 con effetti collaterali generalmente limitati. Man mano che lo studio progredisce e lo sviluppo di TYRA-300 continua, esploreremo TYRA-300 in diversi tumori, sperando di trovare un modo per massimizzare il potenziale beneficio dell’inibizione di FGFR3 per i nostri pazienti”.
In questo studio di fase I, al 15 agosto 2024, il 61% dei pazienti arruolati ha un cancro della vescica (uroteliale), il 10% ha tumori della testa e del collo, il 7% ha tumori ai polmoni e il 22% ha altri tipi di cancro. I risultati forniti oggi sono stati per tutti i pazienti arruolati nello studio di fase I, che avevano tumori con mutazioni o fusioni di FGFR3.
Circa l’8% dei pazienti con carcinoma metastatico avanzato della vescica sopravvive per cinque anni o più [2]. Nelle cellule sane e normali, i fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) si legano ai loro recettori (FGFR) per regolare la proliferazione, la migrazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare.
Nelle cellule tumorali, questi stessi FGFR sono frequentemente mutati in modo da fornire segnali di crescita e proliferazione senza che gli FGF debbano legarsi al recettore.
Questo porta a una proliferazione incontrollata e alla crescita del tumore. Per uno di questi FGFR, FGFR3, queste alterazioni possono assumere la forma di piccoli cambiamenti, chiamati mutazioni, o cambiamenti più grandi in cui FGFR3 è fuso con un altro gene, chiamati fusioni, che possono portare all’attivazione incontrollata di FGFR3 e al cancro.
Il Prof. Tran ha dichiarato: “Mentre gli inibitori del pan-FGFR sono disponibili e approvati per l’uso nel carcinoma uroteliale metastatico, gli effetti collaterali noti di questi farmaci possono influenzare seriamente la qualità della vita dei pazienti e, di conseguenza, i medici potrebbero non prescriverli nonostante i noti miglioramenti nei tassi di risposta.
TYRA-300 è un inibitore sperimentale di FGFR di nuova generazione, progettato per concentrarsi esclusivamente sul recettore FGFR3, con l’obiettivo di fornire i potenziali benefici dell’inibizione di FGFR ai pazienti con molti meno effetti collaterali.
Sono stato coinvolto nello sviluppo di inibitori FGFR per molti anni e quando ho visto per la prima volta i dati di TYRA-300, ero molto entusiasta e sapevo di voler essere coinvolto nel portare TYRA-300 ai nostri pazienti”.
La sperimentazione clinica di fase I continua e i ricercatori hanno in programma di studiare TYRA-300 nel carcinoma della vescica metastatico, nel carcinoma della vescica non muscolo-invasivo e nelle anomalie della crescita ossea note come displasie scheletriche.
Il professor Timothy A Yap dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas di Houston, USA, è co-presidente del simposio EORTC-NCI-AACR e non è stato coinvolto nella ricerca.
“Questi primi risultati dello studio clinico di fase 1 di TYRA-300 mostrano un’attività convincente nei pazienti il cui cancro è progredito nonostante fosse stato pesantemente trattato con altre terapie in precedenza. Il fatto che TYRA-300 sembri in grado di colpire specificamente i tumori con mutazioni o fusioni di FGFR3, con meno effetti collaterali rispetto ad altri farmaci, ci dà la speranza che i pazienti con tumori della vescica avanzata difficili da trattare e altri tumori che hanno anche mutazioni o fusioni di FGFR3, possano essere in grado di beneficiare di una terapia più gentile ed efficace una volta che questi risultati saranno stati convalidati in ulteriori studi clinici”.
