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Nello studio ACHIEVE-4, i partecipanti trattati con orforglipron hanno registrato un rischio inferiore del 16% di MACE-4 e del 23% di MACE-3, raggiungendo l’obiettivo primario di non inferiorità rispetto all’insulina glargine. Nelle analisi prestabilite, orforglipron ha mostrato un rischio inferiore del 53% di morte cardiovascolare e un rischio inferiore del 57% di morte per qualsiasi causa rispetto all’insulina glargine, suggerendo la possibilità di benefici per la salute più completi.
Eli Lilly, l’azienda produttrice di tirzepatide, ha annunciato i risultati dettagliati dello studio di fase 3 ACHIEVE-4, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di orforglipron rispetto all’insulina glargine a dosaggio titolato in adulti affetti da diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso con rischio cardiovascolare aumentato.
Nello studio, che rappresenta ad oggi la più ampia e la più lunga ricerca condotta su questo farmaco nel diabete di tipo 2, orforglipron ha dimostrato un rischio non inferiore di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e ha migliorato i valori di A1C, il peso e altri indicatori chiave della salute cardiometabolica rispetto all’insulina glargine.
I risultati della sperimentazione sono stati presentati al 62° Congresso annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) a Milano, in Italia, e pubblicati contemporaneamente su The Lancet.
Orforglipron è approvato dalla FDA per gli adulti affetti da obesità o per alcuni adulti in sovrappeso che presentano anche problemi di salute correlati al peso, al fine di ridurre il peso corporeo in eccesso e mantenere la perdita di peso a lungo termine, in combinazione con una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica.
Orforglipron è un agonista del recettore del glucagone-like peptide-1 (GLP-1) in forma di piccola molecola (non peptidicao) da assumere per via orale una volta al giorno, che può essere assunto in qualsiasi momento della giornata senza dover tenere conto dei pasti o delle bevande.
Oltre alla gestione cronica del peso, l’orforglipron è oggetto di studio come potenziale trattamento per il diabete di tipo 2, l’apnea ostruttiva del sonno, il dolore al ginocchio da osteoartrite, l’ipertensione, la malattia arteriosa periferica e l’incontinenza urinaria da sforzo.
“Nel diabete di tipo 2 la protezione cardiovascolare è oggi un obiettivo tanto importante quanto il controllo glicemico”, dichiara Gian Paolo Fadini, Professore Ordinario di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova, Direttore dell’Unità di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova .
“Lo studio ACHIEVE-4 ha confermato il profilo di sicurezza di questo nuovo GLP-1 orale e ne ha dimostrato l’associazione con un minor numero di eventi cardiovascolari maggiori e di morte rispetto a insulina glargine. Il miglioramento duraturo di emoglobina glicata e peso corporeo uniti alla semplicità di somministrazione – una compressa da assumere una volta al giorno, senza necessità di digiuno o restrizioni nell’assunzione di liquidi – potrebbero rendere orforglipron una potenziale opzione di grande interesse a livello globale.”
Nello studio, il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ricovero ospedaliero per dolore toracico improvviso e instabile (angina) (MACE-4) è risultato inferiore del 16% con orforglipron rispetto all’insulina glargine, soddisfacendo i criteri prestabiliti per dimostrare la non inferiorità.
Il rischio di morte cardiovascolare, infarto o ictus (MACE-3) è risultato inferiore del 23% con orforglipron rispetto all’insulina glargine.
Nelle analisi pianificate in precedenza, il rischio di morte cardiovascolare è risultato inferiore del 53% (e il rischio di morte per qualsiasi causa era inferiore del 57% per orforglipron rispetto all’insulina glargine.
Oltre a dimostrare la sicurezza cardiovascolare, orforglipron è risultato associato a miglioramenti significativi in diversi fattori di rischio cardiovascolare.
Alla settimana 52, i partecipanti trattati con orforglipron hanno registrato una riduzione della circonferenza della vita di 7,0 cm, della pressione sistolica di 4,4 mmHg, dei trigliceridi del 18,9%, del colesterolo non-HDL del 6,6% e dell’hsCRP, un marcatore di infiammazione, del 38,9%.
Orforglipron è stato inoltre associato a un rallentamento del declino della funzionalità renale, un fattore chiave che contribuisce al rischio cardiovascolare, con una riduzione dell’eGFR inferiore di 2,8 mL/min/1,73 m² e una riduzione dell’albuminuria superiore del 27,1% rispetto all’insulina glargine
“Orforglipron ha dimostrato costantemente un’elevata efficacia nel trattamento del diabete di tipo 2 nell’ambito del nostro programma di fase 3 ACHIEVE”, ha affermato il dott. Thomas Seck, vicepresidente senior dello sviluppo prodotti presso Lilly Cardiometabolic Health.
“Nello studio ACHIEVE-4, il nostro studio più ampio e di più lunga durata su questo farmaco, orforglipron ha aiutato oltre la metà dei partecipanti a raggiungere un valore di A1C pari o inferiore al 6,5%, con riduzioni durature dell’A1C e del peso corporeo e un profilo di sicurezza complessivo favorevole. Questo tipo di efficacia rafforza la nostra fiducia nel fatto che orforglipron possa cambiare il modo in cui medici e pazienti affrontano il trattamento del diabete di tipo 2.
Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità dell’orforglipron nello studio ACHIEVE-4 è risultato generalmente coerente con quello osservato negli studi precedenti e con quello di altre incretine.
Gli eventi avversi più comuni nei pazienti trattati con orforglipron sono stati nausea, vomito, diarrea, diminuzione dell’appetito e stitichezza.
Durante il periodo minimo di trattamento di 52 settimane, il 10,6% dei pazienti trattati con orforglipron ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Per valutare ulteriormente l’impatto di orforglipron sugli esiti cardiovascolari negli adulti affetti da obesità o sovrappeso, con o senza diabete di tipo 2, Lilly sta conducendo ATTAIN-OUTCOMES, uno studio di fase 3 attualmente in corso su adulti con patologie cardiovascolari o renali accertate.
