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Il programma NSF Emerging Frontiers in Research and Innovation finanzia i progressi nella rigenerazione dei tessuti, nella terapia genica, nella mobilità del DNA e nell’editing epigenetico.
Quasi tutte le cellule del corpo contengono lo stesso DNA, dalle cellule della pelle a quelle del cervello. Ma come fa una cellula a sapere come e quando trasformarsi in pelle, muscolo o cervello?
Immaginate che il DNA nelle cellule sia una scala lunga e contorta fatta di miliardi di minuscoli mattoni.
Questa scala del DNA contiene tutte le istruzioni che dicono al tuo corpo come crescere, funzionare e ripararsi.
Quando è disteso, il DNA in ogni cellula umana è lungo 2 metri ed è difficile immaginare come si inserisca all’interno.
La cromatina è il modo in cui la vita risolve questo problema.
La cromatina è costituita da DNA avvolto attorno a speciali proteine chiamate istoni per formare una struttura che assomiglia a perline su una corda, che viene poi avvolta e compattata strettamente in cromosomi.
In questo modo il DNA può essere impacchettato in un piccolo spazio e spacchettato ogni volta che la cellula ha bisogno di accedere alle informazioni genetiche.
Il DNA contiene sia sequenze codificanti che non codificanti.
Le proteine, che sono elementi costitutivi e mediatori cellulari essenziali, sono costruite utilizzando istruzioni contenute in segmenti specifici del DNA codificante noti come geni.
Il DNA non codificante svolge un ruolo di supporto cruciale controllando quando e come questi geni vengono attivati o disattivati per l’espressione in proteine.
Molte regioni non codificanti consentono interazioni con la cromatina che ne regolano la struttura e la dinamica.
Affinché le cellule diventino tessuti distinti, molti geni devono essere attivati e disattivati in diverse regioni del DNA e nel tempo.
L’organizzazione della cromatina può controllare questo processo: la cromatina strettamente impacchettata limita l’accesso ai geni, tenendoli fuori, mentre la cromatina debolmente impacchettata consente ai geni di essere attivati ed espressi.
L’organizzazione della cromatina è influenzata da modificazioni chimiche del DNA e delle proteine istoniche, che quindi influenzano l’espressione genica.
Pertanto, la cromatina non solo risolve il problema dell’inserimento del DNA in una cellula, ma fornisce anche un meccanismo per regolare il modo in cui vengono utilizzate le informazioni nel DNA.
Anche se le persone ereditano un insieme fisso di geni, la loro espressione può essere influenzata da molti fattori nel corso della loro vita, inclusi fattori ambientali come la dieta, lo stress e l’esposizione all’inquinamento.
Questo fenomeno, chiamato epigenetica, controlla l’identità e la funzione delle cellule, oltre alla sequenza genetica nel DNA.
Per comprendere appieno e potenzialmente manipolare il destino di una cellula, i ricercatori devono comprendere sia la sua genetica che l’epigenetica.
Ogni due anni, l’Office of Emerging Frontiers and Multidisciplinary Activities (EFMA) presso la Direzione per l’Ingegneria della National Science Foundation degli Stati Uniti identifica argomenti di ricerca out-of-the-box per il programma NSF Emerging Frontiers in Research and Innovation (EFRI).
Nell’ambito di sovvenzioni quadriennali, i team interdisciplinari lavorano su progetti trasformativi, ad alto rischio e ad alta ricompensa e per affrontare le maggiori sfide che la nazione deve affrontare.
Nel 2018 e nel 2019, l’EFRI si è concentrato sulla cromatina e sull’ingegneria epigenetica per trovare nuovi modi per controllare il modo in cui i geni vengono attivati e disattivati. G
razie a conoscenze più approfondite e a nuovi strumenti, i ricercatori possono ingegnerizzare l’espressione genica per molte applicazioni, tra cui la lotta alle malattie, l’aumento delle prestazioni delle piante coltivate o lo sviluppo di organismi in grado di rimediare ai danni ambientali.
Spegnere le cellule tumorali
Vadim Backman si concentra sulla comprensione e il controllo dell’organizzazione della cromatina. Il suo team ha sviluppato una piattaforma di imaging genomico ad alta risoluzione per visualizzare la cromatina in 3D, consentendo previsioni più accurate per i risultati dell’ingegneria genomica.
Il team interdisciplinare di Backman combina la biologia del genoma con la fisica per modellare le funzioni del genoma. Classificano le caratteristiche cellulari, come la struttura del DNA e l’accessibilità per prevedere le probabilità dell’attività dei geni dalle modifiche della cromatina. Questa manipolazione precisa ha applicazioni nel trattamento del cancro, nella rigenerazione degli organi, nella prevenzione degli infortuni e nell’inversione dell’invecchiamento.
Il team sta sviluppando farmaci e interventi mirati alle cellule colpite dal cancro o dalla perdita di ossigeno da ictus o infarti.
Ad esempio, hanno sviluppato una tecnica di simulazione elettromagnetica che altera la cromatina e l’espressione genica, consentendo alle cellule cardiache di riparare rapidamente i tessuti danneggiati.
Rivelare come il DNA viene riorganizzato all’interno della cellula
Per Megan Re l’obiettivo era quello di comprendere la relazione tra la struttura della cromatina e le sue funzioni e di progettare un dispositivo per misurare i cambiamenti nella mobilità della cromatina.
King e il suo team hanno scoperto che uno speciale complesso proteico chiamato INO80 è un importante motore dei movimenti della cromatina all’interno del nucleo e sta progettando un dispositivo per osservare le interazioni della cromatina che avvengono in tempo reale all’interno delle cellule viventi. I metodi precedenti analizzavano milioni di cellule in aggregato contemporaneamente.
Il nuovo dispositivo è in grado di osservare ciò che sta accadendo in una singola cella in molti punti temporali.
Questo è fondamentale per comprendere la complessità dei tessuti di molti tipi di cellule diverse, come il cervello o il sistema immunitario.
Carlos Castro ha fatto importanti progressi con il suo team nel fornire DNA nelle cellule utilizzando nanostrutture .
Utilizzando i principi della piegatura della carta origami per creare disegni intricati, i ricercatori possono impacchettare le informazioni genetiche molto strettamente all’interno di queste nanostrutture, consentendo la consegna anche dei geni più lunghi nel nucleo.
Questa nuova tecnologia offre un’alternativa più sicura ed economica alla tradizionale terapia genica virale, con potenziali applicazioni nel trattamento delle malattie e nel miglioramento dell’imaging di cellule vive.
Inoltre, le strutture origami del DNA possono controllare il modo in cui i prodotti genici interagiscono con i componenti cellulari, consentendo la manipolazione delle proprietà e delle funzioni cellulari. Questa capacità potrebbe essere utilizzata nell’ingegneria tissutale per creare tessuti e organi artificiali.
Editing epigenetico per controllare l’espressione genica e combattere le malattie
Charles Di Gersbach utilizza il gene associato al cancro chiamato MYC come caso di studio per testare come i cambiamenti nell’architettura della cromatina portino a cambiamenti nell’espressione genica e nelle caratteristiche del tumore.
Il team ha sviluppato nuove tecnologie di editing del genoma per mirare in modo specifico alle regioni regolatorie non codificanti del DNA che attivano o disattivano i geni.
Questo approccio può aggiungere o rimuovere modifiche chimiche (segni epigenetici), imitando i cambiamenti che potrebbero verificarsi in natura in risposta all’ambiente. Questo approccio di ingegneria epigenomica, che affronta le variazioni nel genoma non codificante legate alla suscettibilità alla malattia, può migliorare gli interventi sulla malattia.
Molti team EFRI sfruttano il programma NSF Research Experience and Mentoring per fornire esperienze di ricerca retribuite e mentoring per ampliare la partecipazione e includere talenti più diversificati in ingegneria.
Il team di Backman offre l’opportunità agli studenti delle scuole superiori e agli studenti universitari di partecipare alla ricerca. King supporta gli studenti universitari di gruppi minoritari sottorappresentati e/o gli studenti universitari di prima generazione a basso reddito per iniziare la loro carriera. Castro consente agli studenti universitari di sperimentare la ricerca fusa con lo sviluppo tecnologico e l’imprenditorialità.
I progetti EFRI hanno prodotto progressi rivoluzionari nella comprensione e nella manipolazione dell’espressione genica.
Supportati da programmi di ricerca e tutoraggio interdisciplinari, questi sforzi collaborativi hanno fatto progredire le conoscenze scientifiche e promosso una nuova generazione di scienziati attrezzati per affrontare sfide complesse nell’ingegneria genetica ed epigenetica.
