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Un nuovo studio condotto dalla Weill Cornell Medicine e ricercatori del NewYork-Presbyterian ha mostrato che i cambiamenti in un singolo gene aprono la porta ai batteri intestinali nocivi, che scatenano l’infiammazione che innesca la malattia di Crohn.
Un nuovo studio condotto dalla Weill Cornell Medicine e ricercatori del NewYork-Presbyterian ha mostrato che i cambiamenti in un singolo gene aprono la porta ai batteri intestinali nocivi, che scatenano l’infiammazione che innesca la malattia di Crohn.
Questi risultati potrebbero aiutare i medici a selezionare meglio i trattamenti mirati per i pazienti con questo disturbo immunitario.
Questo particolare gene ospite, chiamato AGR2, codifica parte del macchinario della cellula che aiuta a preparare correttamente le nuove proteine in modo che possano aiutare a respingere i batteri “cattivi”.
Quando qualsiasi cosa, dai microbi alle condizioni infiammatorie, interrompe questo processo, la produzione di proteine varia, stressando la cellula. Gli estremi nell’espressione di AGR2 – quando diventa troppo attivo o semplicemente silenzioso – sono associati a tale stress e alla risposta della cellula ad esso, e hanno costituito la base dello studio descritto il 15 novembre in Cell Reports.
I ricercatori sospettavano già che la risposta allo stress della cellula giocasse un ruolo centrale nello sviluppo del Crohn. Oltre ad AGR2, molte altre varianti legate al Crohn sono coinvolte in questa risposta, secondo il co-autore senior Randy Longman, professore associato di medicina nella Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia e direttore del Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Disease presso Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
“Ciò che rende unico questo studio è che abbiamo scoperto un legame tra una di queste suscettibilità genetiche legate allo stress e i cambiamenti nella comunità microbica intestinale che portano allo sviluppo di questa malattia”, ha detto.
Questo studio è iniziato per caso quando il co-autore senior Steven Lipkin, vice presidente per la ricerca presso il Weill Department of Medicine presso Weill Cornell Medicine e genetista medico presso il NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, ha modificato geneticamente i topi per prevenire l’espressione del gene AGR2 per un progetto diverso e ha scoperto che sviluppavano un’infiammazione simile a quella di Crohn.
Lui e i suoi collaboratori hanno collegato quell’infiammazione ai microbi noti come Escherichia coli aderente-invasivo (AIEC), che sono tra i batteri implicati nel Crohn.
“Il mio laboratorio ha iniziato a studiare AGR2 più di 10 anni fa. Ora, ci sono più di 400 pubblicazioni sul gene “, ha detto Lipkin, che è anche leader del programma di genetica ed epigenetica del cancro presso il Sandra and Edward Meyer Cancer Center di Weill Cornell Medicine.
“Questo gene guida un percorso importante rilevante per IBD, metastasi del cancro e altri percorsi clinicamente rilevanti, ed è un promettente bersaglio della terapia di medicina di precisione e co-terapeutico”.
I ricercatori hanno collegato i cambiamenti nei livelli di attività di AGR2 con l’aumento del gruppo di batteri a cui apparteneva AIEC. Poi, negli esperimenti con i topi, hanno stabilito che sia l’AIEC che la risposta allo stress sono necessari per innescare l’infiammazione. Inoltre, i loro risultati hanno suggerito che la risposta alterata incoraggia l’AIEC a proliferare, rafforzando la patologia.
Il team ha continuato a tracciare il percorso infiammatorio avviato da questa interazione. I loro esperimenti lo hanno collegato alla produzione di un segnale immunitario noto come IL-23, che svolge un ruolo ben consolidato nel Crohn.
“IL-23 è un importante driver della tumorigenesi dell’IBD e del cancro del colon-retto e un importante obiettivo terapeutico”, ha detto il dottor Lipkin. “La nostra ricerca ha il potenziale per portare la medicina di precisione all’IBD e sviluppare terapie anti-metastasi”.
I medici attualmente hanno numerosi modi per trattare Crohn, compresi alcuni che mirano ad aspetti specifici della sua complessa biologia. Tuttavia, hanno poche indicazioni su quale trattamento utilizzare per un determinato paziente. Collegando AGR2 e AIEC con IL-23, questo studio fornisce il tipo di contesto che potrebbe aiutare a dirigere queste decisioni.
Foto Credit: Charles Ng
