Tumore testa e del collo, xevinapant: tasso di sopravvivenza quasi raddoppiato

 

Primo studio randomizzato dopo decenni che dimostra un miglioramento significativo della sopravvivenza globale nei pazienti affetti da LA SCCHN, rafforzando il potenziale di trasformazione di xevinapant, rispetto all’attuale standard di cura;

Merck ha annunciato che xevinapant, antagonista orale dell’inibitore delle proteine dell’apoptosi, più chemioradioterapia (CRT) ha notevolmente miglioratogli esiti di efficacia a lungo termine nei pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato non resecato della testa e del collo (LA SCCHN) rispetto al placebo più CRT.

L’aggiunta di xevinapant ha ridotto di più della metà il rischio di decesso a cinque anni rispetto al placebo. I dati più aggiornati dello studio di fase II su 96 pazienti sono stati presentati durante la mini-sessione orale sul carcinoma della testa e del collo il 10 settembre 2022 nel corso del Congresso della Società Europea di Oncologia Medica 2022.

In tutto il mondo, il tumore della testa e del collo colpisce più di 870.000 pazienti con 440.000 decessi all’anno, rendendolo l’ottava forma di cancro più comune.

Il LA SCCHN è una malattia altamente debilitante che può portare a compromissione della respirazione, della deglutizione e della parola nel corso della sua progressione.

Nonostante il trattamento con intento curativo con lo standard di cura CRT, circa il 50% dei pazienti affetti da LA SCCHN sviluppa recidiva locale e/o metastasi a distanza,  di solito riferite entro i primi due anni dal completamento del trattamento con lo standard di cura, confermando quindi la necessità di identificare nuovi approcci terapeutici.

“C’è una chiara necessità di migliorare le opzioni di trattamento per i pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato non resecato della testa e del collo. La chemio-radioterapia è stata lo standard di cura per questo carcinoma negli ultimi decenni; tuttavia, la metà dei pazienti trattati con CRT registra una recidiva, sia a livello locale, sia come malattia metastatica,” ha affermato il Professor Jean Bourhis, Capo del Dipartimento di Radio-Oncologia presso l’Ospedale Universitario di Losanna e sperimentatore principale dello studio.

“I risultati a cinque anni di questo studio randomizzato di Fase II sono i primi a mostrare una migliore efficacia rispetto allo standard di cura per questi pazienti suggerendo il potenziale di xevinapant nell’ aumentare la proporzione di pazienti che raggiungono la guarigione dopo la terapia definitiva.”

In quest’analisi, la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) è stata valutata a cinque anni dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. Il follow-up mediano è stato di 60,1 mesi nel braccio xevinapant e di 39,2 mesi nel braccio placebo.

I dati mostrano che xevinapant ha più che dimezzato il rischio di decesso nell’arco di cinque anni di follow-up rispetto al placebo e che la sopravvivenza globale mediana è risultata maggiore rispetto al placebo (36,1 mesi; IC al 95%, 21,8-46,7 mesi).

Il trattamento con xevinapant ha quasi raddoppiato la OS, con una probabilità di sopravvivenza del 53% ( dopo cinque anni rispetto al 28% con il placebo.

Come precisato in precedenza, l’integrazione di xevinapant alla CRT è risultata ben tollerata e coerente con il profilo di sicurezza della sola CRT con circa due anni di follow-up. Eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati riportati in 41 (85%) dei 48 pazienti nel gruppo di xevinapant e da 41 (87%) dei 47 pazienti nel gruppo del placebo.

Gli eventi avversi emersi dal trattamento di grado 3 o superiore, più comuni tra i pazienti a cui sono stati somministrati xevinapant più CRT, verificatisi in più del 15% dei pazienti, sono stati disfagia (50%), anemia (35%), mucosite (31%) e neutropenia (23%). L’analisi di follow-up a tre anni ha confermato un profilo di sicurezza simile.

“Il carcinoma della testa e del collo è una malattia devastante che spesso ha un profondo impatto sulla capacità di un paziente di mangiare, comunicare e persino dormire, eppure ci sono stati pochi progressi nel trattamento negli ultimi 20 anni”, ha affermato Amanda Hollinger, Executive Director, Head and Neck Cancer Alliance. “Siamo fiduciosi che questi risultati possano aprire la strada a un nuovo approccio che possa migliorare gli esiti”.

I risultati precedentemente riportati relativi allo studio randomizzato di fase II in doppio cieco hanno dimostrato che la combinazione di xevinapant con lo standard di cura CRT ha permesso di ottenere un miglioramento statisticamente significativo del tasso di controllo locoregionale a 18 mesi, l’endpoint primario, rispetto a placebo e CRT in pazienti affetti da LA SCCHN non resecato rispetto a 33%; odds ratio 2,69 [IC 95%, da 1,13 a 6,42]; p=0,026). I principali risultati dello studio sono stati pubblicati su The Lancet Oncology.

“L’opportunità di sviluppare un farmaco oncologico in un contesto curativo è un privilegio raro, soprattutto per una malattia difficile da trattare come il tumore della testa e del collo in stadio avanzato, quando molti pazienti non possono essere sottoposti a intervento chirurgico”, ha affermato Victoria Zazulina, Head of Development Unit Oncology, Merck.

“Sulla base di questi risultati di Fase II, intendiamo esplorare il valore potenziale di xevinapant in un contesto patologico localmente avanzato attraverso il nostro programma di Fase III in corso, poiché siamo pionieri nello studio del pathway apoptotico come nuova modalità di trattamento”.

Sulla base del promettente profilo di efficacia e sicurezza osservato nello studio di fase II e sulla base dell’urgente necessità di nuovi trattamenti, xevinapant è in fase di valutazione in due studi clinici di fase III già in corso. Il primo è TrylynX (NCT04459715), uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di xevinapant rispetto a placebo quando combinato alla CRT definitiva nel caso di pazienti affetti da LA SCCHN non resecato.

Il secondo è XRay Vision (NCT05386550), uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di xevinapant rispetto al solo placebo quando combinato alla radioterapia adiuvante post-operatoria in pazienti affetti da LA SCCHN resecato ad alto rischio di recidiva e non idonei al cisplatino. Attualmente si stanno arruolando pazienti in entrambi gli studi TrilynX e XRay Vision.

Nel febbraio 2020, l’Autorità statunitense preposta alla tutela di alimenti e medicinali (Food and Drug Administration – FDA) ha concesso la designazione di terapia innovativa a xevinapant per il trattamento di pazienti affetti da LA SCCHN non trattato in precedenza, in combinazione con l’attuale standard di cura, sulla base dei risultati dello studio di fase II.