ASCOLTA I NOSTRI PODCAST SU SPOTIFY
I risultati potrebbero produrre nuovi trattamenti per questo aggressivo tumore della pelle.
I ricercatori di Sanford Burnham Prebys, guidati da Ze’ev Ronai, hanno dimostrato per la prima volta che l’inibizione di un enzima metabolico chiave uccide selettivamente le cellule del melanoma e blocca la crescita del tumore. Pubblicati su Nature Cell Biology, questi risultati potrebbero portare a una nuova classe di farmaci per trattare selettivamente il melanoma, la forma più grave di cancro della pelle.
“Abbiamo scoperto che il melanoma è dipendente da un enzima chiamato GCDH”, afferma Ronai, professore e direttore del Cancer Center designato dall’NCI a Sanford Burnham Prebys.
“Inibire l’enzima, porta a cambiamenti in una proteina chiave, chiamata NRF2, che acquisisce la capacità di sopprimere il cancro. Ora il nostro obiettivo è trovare un farmaco, o farmaci, che limitino l’attività GCDH, potenzialmente nuove terapie per il melanoma”.
Poiché i tumori crescono rapidamente e richiedono molta nutrizione, i ricercatori hanno studiato modi per affamare le cellule tumorali. Per quanto promettente possa essere questo approccio, i risultati non sono molto incoraggianti: negata una fonte di cibo, i tumori ne trovano invariabilmente altre.
GCDH, che sta per Glutaryl-CoA Deidrogenasi, svolge un ruolo significativo nel metabolizzare lisina e triptofano, aminoacidi essenziali per la salute umana. Quando il laboratorio Ronai ha iniziato a interrogarsi su come le cellule del melanoma generano energia dalla lisina, hanno scoperto che GCDH era fondamentale.
“Le cellule di melanoma ‘mangiano’ lisina e triptofano per produrre energia”, afferma Sachin Verma, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Ronai e primo autore dello studio.
“Tuttavia, sfruttare l’energia da questo percorso richiede alle cellule tumorali di estinguere i rifiuti tossici prodotti durante questo processo. È un processo in sei fasi e pensavamo che le cellule avrebbero avuto bisogno di tutti e sei gli enzimi.
Ma si scopre che solo uno di questi enzimi è cruciale, GCDH. Le cellule di melanoma non possono sopravvivere senza la porzione GCDH del percorso”.
Ulteriori esplorazioni hanno dimostrato che l’inibizione del GCDH in un modello animale ha dato proprietà di soppressione del cancro a NRF2.
“Sappiamo da molto tempo che NRF2 può essere sia un promotore che un soppressore del cancro”, afferma Ronai. “Semplicemente non sapevamo come convertire NRF2 da promotore alla funzione di soppressore. Il nostro attuale studio identifica la risposta”.
I ricercatori hanno anche scoperto che l’inibizione del GCDH è peculiare per il melanoma. Sforzi simili nel polmone, nella mammella e in altri tumori non hanno avuto alcun impatto, probabilmente perché quei tumori possono essere dipendenti da altri enzimi.
Da un punto di vista terapeutico, lo studio rivela diverse opzioni possibili. Sebbene i modelli animali senza GCDH fossero fondamentalmente normali, non potevano tollerare una dieta ricca di proteine. Questo è significativo perché i tumori di alcuni pazienti affetti da melanoma sono anche a basso contenuto di GCDH.
Dato il ruolo dell’enzima nell’elaborazione delle proteine, gli autori ritengono che i tumori poveri di GCDH possano anche essere vulnerabili agli alimenti ad alto contenuto proteico, creando un potenziale trattamento dietetico. Inoltre, la riduzione dei livelli di GCDH nei tumori può essere integrata con diete proteiche selezionate.
L’inibizione del GCDH mostra una significativa promessa terapeutica. Poiché le cellule normali senza GCDH sono per lo più inalterate, gli inibitori GCDH sarebbero abbastanza specifici per le cellule del melanoma. Il laboratorio Ronai sta ora lavorando con gli scienziati del Conrad Prebys Center for Chemical Genomics di Sanford Burnham Prebys per identificare inibitori GCDH a piccole molecole che potrebbero essere il punto di partenza per futuri trattamenti del melanoma.
“Nello studio, abbiamo utilizzato approcci genetici per inibire il GCDH, che forniscono la prova del concetto per cercare inibitori di piccole molecole”, afferma Verma. “In effetti, stiamo attivamente cercando potenziali farmaci che potrebbero inibire il GCDH, che sarebbero candidati per nuove terapie per il melanoma”.
