L’inibitore della BTK (tirosina chinasi di Bruton) di Sanofi potrebbe essere la prima terapia modificante la malattia ad agire direttamente all’origine dei danni.

 

L’inibitore della BTK (tirosina chinasi di Bruton) di Sanofi, una piccola molecola orale selettiva che penetra la barriera ematoencefalica, ha raggiunto gli endpoint primari e secondari in uno studio di fase 2b che ne ha valutato efficacia e sicurezza in pazienti con sclerosi multipla recidivante. L’inibitore della BTK (SAR442168) ha ridotto significativamente l’attività di malattia associata alla sclerosi multipla (SM), misurata alla risonanza magnetica.

Lo studio di fase 2 era disegnato per valutare la relazione dose-risposta dopo 12 settimane di trattamento con SAR442168, attraverso la misurazione del numero di nuove lesioni cerebrali alla risonanza magnetica. Lo studio ha valutato quattro diversi dosaggi di trattamento e ha utilizzato i dati ottenuti con il placebo dopo quattro settimane. Per l’obiettivo primario, che ha misurato il numero di nuove lesioni iperintense captanti gadolinio in T1, ai dati di risposta alla dose è stata applicata una procedura di confronto multiplo con modellizzazione, che ha mostrato come il modello esponenziale fosse il più adatto. L’effetto del trattamento con SAR442168 al dosaggio più alto testato è stato una riduzione relativa significativa di nuove lesioni iperintense captanti gadolinio in T1. Per l’obiettivo secondario, che ha misurato il numero di nuove o più estese lesioni iperintense in T2, il modello lineare si è dimostrato il più adatto e, rispetto a placebo, il trattamento con SAR442168 al dosaggio più alto testato ha determinato una riduzione relativa significativa.

L’inibitore della BTK modula le cellule immunitarie sia del sistema adattativo (attivazione delle cellule B) sia della autoimmunità innata (cellule microgliali del sistema nervoso centrale) che si ritiene siano legate alla neuro-infiammazione e neuro-degenerazione a livello cerebrale e del midollo spinale, il cui significato clinico è attualmente allo studio.

“I risultati di questo studio ci fanno sperare che SAR442168 possa diventare un trattamento importante per la sclerosi multipla recidivante,” afferma Daniel Reich, Senior Investigator presso il National Institutes of Health, Capo della Translational Neuroradiology Section al National Institute of Neurological Disorders and Stroke, e principale sperimentatore dello studio di fase 2b. “Stanno emergendo dati convincenti sul ruolo del sistema immunitario innato del cervello nelle lesioni attive della sclerosi multipla. Ci sono anche buone ragioni per credere che SAR442168 – grazie al suo meccanismo d’azione molecolare e alla capacità di attraversare la barriera ematoencefalica – possa avere effetti aggiuntivi che dobbiamo studiare più approfonditamente. A mio avviso, è importante procedere con sperimentazioni ampie e innovative di questo inibitore della BTK negli studi fase 3 nella sclerosi multipla.”

Negli Stati Uniti e in Europa sono circa 1,2 milioni le persone con sclerosi multipla, una patologia cronica, dalla prognosi incerta, che attacca il sistema nervoso centrale. Nonostante le terapie attuali, molti pazienti con sclerosi multipla continuano ad accumulare disabilità, e un paziente su quattro soffre di forme progressive per le quali i trattamenti disponibili sono limitati o assenti.

 “Riteniamo che il nostro inibitore della BTK che penetra la barriera ematoencefalica sia promettente in termini di riduzione della neuro-infiammazione e della neuro-degenerazione, indicatori di progressione della disabilità nelle persone con sclerosi multipla,” commenta John Reed, Responsabile della ricerca e sviluppo di Sanofi a livello globale. “Gli effetti sulle lesioni cerebrali osservati nello studio di fase 2b sono incoraggianti. Continuando con gli studi, vedremo se il nostro inibitore della BTK dimostrerà una robusta efficacia e sicurezza per un ampio spettro di pazienti con sclerosi multipla, con forme di malattia sia recidivanti sia progressive. Il nostro programma di fase 3 sta procedendo rapidamente e ci apprestiamo ad iniziare 4 studi pivotali.”

Nello studio di fase 2b non sono stati evidenziati nuovi segnali relativi alla sicurezza, con un solo evento avverso grave (recidiva di SM) in 12 settimane, riportato in un paziente trattato con SAR442168. Gli eventi avversi più frequenti sono stati emicrania, infezione delle vie aeree superiori e nasofaringite.

L’inibitore della BTK SAR442168 è attualmente in sviluppo clinico e la sua sicurezza ed efficacia non sono state confermate da nessuna autorità regolatoria.

 

Lo studio di fase 2b

Lo studio di fase 2b era uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, cross-over, controllato verso placebo, di dose-ranging per 12 settimane e ha valutato SAR442168 in pazienti con sclerosi multipla recidivante.

Un gruppo di pazienti è stato trattato con una delle quattro dosi di SAR442168 per le prime 12 settimane, e poi è passato al placebo per quattro settimane (cross-over). L’altro gruppo di pazienti ha ricevuto placebo per 4 settimane prima di passare a SAR442168, fornendo dati che sono stati utilizzati per stimare la curva dose-risposta al trattamento minimizzando esposizione al placebo.

Nello studio, SAR442168 ha dimostrato una relazione dose-risposta nella riduzione di nuove lesioni iperintense attive captanti gadolinio in T1 dopo 12 settimane di trattamento.

Il modello prespecificato che si è dimostrato il più adatto per valutare la relazione dose-risposta sarà utilizzato per stabilire il dosaggio della fase 3. La quasi totalità dei partecipanti che hanno completato lo studio sono stati inseriti in uno studio di follow-up sulla sicurezza a lungo termine che valuterà sicurezza e tollerabilità di SAR442168.

 

SAR442168

È una piccola molecola orale attualmente in sperimentazione. SAR442168 inibisce la BTK (tirosina chinasi di Bruton) e penetra la barriera ematoencefalica. Negli studi di fase 1, SAR442168 ha mostrato di legarsi alla BTK così come di arrivare nel liquido cerebrospinale. Sanofi ha ottenuto i diritti per lo sviluppo e la commercializzazione di SAR442168 a livello mondiale per effetto di un accordo di licenza con Principia Biopharma, Inc.

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