Mieloma multiplo, le due triplette che aumentano di tre anni la sopravvivenza libera da malattia

Via libera dell’Aifa alla disponibilità in Italia di belantamab mafodotin alla prima recidiva di mieloma multiplo. La molecola è il cardine di due diverse combinazioni, fino ad ora standard of care della terapia. In due studi clinici, il DREAMM 7 e 8, ha dimostrato un aumento dell’assenza di progressione di malattia anche oltre i 36 mesi.

 

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue che ha una caratteristica infausta: ripresentarsi dopo il primo trattamento.

Oggi è la seconda fra le neoplasie ematologiche più frequenti, dopo il linfoma non-Hodgkin. E’ responsabile dell’1-2% di tutti i casi di cancro e del 10-15% dei tumori ematologici.

La malattia colpisce soprattutto gli anziani, con un’età media alla diagnosi di circa 70 anni (solo il 2% dei pazienti ha meno di 40 anni).

Nel nostro Paese ogni anno si stimano circa 6-7 mila nuovi casi, vale a dire l’1,5% di tutti i tumori diagnosticati nella donna e l’1,6% di tutti i tumori diagnosticati nell’uomo.

Un nuovo trattamento è però disponibile in Italia per affrontare il problema della recidiva: grazie a programmi d’accesso, circa 400 pazienti, in quasi tutti i centri ematologici, stanno ricevendo un farmaco, cardine di due triplette terapeutiche.

Le due triplette sono così strutturate: una comprende bortezomib e desametasone, l’altra pomalidomide e desametasone.

Le combinazioni sono state sperimentate in due studi clinici, rispettivamente il DREAMM 7 e il DREAMM 8, i cui risultati hanno portato prima al via libera europeo lo scorso anno e adesso quello italiano.

Aifa, due settimane fa, ha infine approvato e reso disponibile anche in Italia belantamab mafodotin come terapia d’elezione del mieloma multiplo alla prima recidiva.

“Il mieloma multiplo è una neoplasia del sangue che si sviluppa all’interno del midollo osseo e che porta sostanzialmente una serie di disturbi al paziente che sono legati al fatto che le cellule malate sono cellule che normalmente producono gli anticorpi che ci difendono dalle infezioni e che si che crescono a livello del midollo osseo”, spiega la prof. Francesca Gay, associato di Ematologia all’Università di Torino e dirigente medico di 1 livello Ematologia Universitaria AOU Citta della Salute e della Scienza,.

“Quindi il paziente che è affetto da questa malattia può sviluppare anemia, una carenza di globuli rossi, e conseguente stanchezza, può avere infezioni importanti per effetto dell’immunodepressione legata alla malattia e può avere un danno a carico del rene oppure a carico dell’osso che può arrivare fino alle fratture”.

“Il trattamento di prima linea attualmente consta dell’utilizzo di nuove combinazioni di farmaci con l’uso di anticorpi monoclonali anti CD38 in associazione a inibitori del proteasoma più immunomodulanti la lenalidomide oppure anche solo in associazione alla lenalidomide e al cortisone”.

“La scelta terapeutica dipende dalla fitness dalle condizioni del paziente con la possibilità per i pazienti più giovani del trapianto di midollo. Successivamente i pazienti ricevono un mantenimento”.

“La malattia risponde molto bene ai trattamenti, fortunatamente, ma purtroppo poi può recidivare, può ripresentarsi nel tempo”.

Negli ultimi anni l’aspettativa di vita dei pazienti con mieloma multiplo è quasi quadruplicata, passando da circa 2 anni e mezzo a oltre 10.

Una conquista notevole, dovuta ai progressi della medicina, in cui si inserisce quello di cui stiamo parlando oggi: dai trapianti, ai farmaci innovativi – immunomodulanti, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali, anticorpi farmaco coniugati (ADC); anticorpi bispecifici, CAR-T – dove un tempo c’era la chemioterapia mentre gli immunomodulatori come la talidomide, la lenalidomide, la pomalidomide e gli inibitori del proteasoma (bortezomib) iniziavano appena ad affacciarsi nella pratica clinica.

“La svolta nel trattamento è avvenuta 30 anni fa con l’autotrapianto di cellule staminali”, afferma la prof. Elena Zamagni, associato di Ematologia all’Università di Bologna e dirigente medico presso l’IRCCS  Sant’Orsola Malpighi.

“Ma questa opzione è praticabile solo nel 30% dei pazienti. Poi, sono arrivati i farmaci non chemioterapici e da una decina d’anni il trattamento immunoterapico”.

Aggiunge gay: ” “il Belantamab viene utilizzato come trattamento di seconda linea, recentemente approvato in combinazione con il Bortezomib che è un inibitore del proteasoma oppure con la Pomalidomide che è un immunomodulante a somministrazione orale con due schemi di trattamento leggermente diversi”.

Belantamab mafodotin è un tipo di ADC (anticorpo coniugato) composto da un anticorpo monoclonale che riconosce una proteina chiamata BCMA, presente sulla superficie delle plasmacellule tumorali.

Dopo essersi legato specificamente al BCMA, belantamab mafodotin entra nella cellula malata, dove rilascia il suo farmaco citotossico, MMAF, che impedisce alle cellule tumorali di dividersi e le porta alla morte.

Oltre a questo, l’anticorpo è in grado di stimolare il sistema immunitario, attivando meccanismi come la distruzione diretta delle cellule tumorali attraverso le difese naturali e la loro eliminazione da parte di cellule immunitarie specializzate.

“Il farmaco, che è un anticorpo monoclonale coniugato con una con una tossina, di fatto bersaglia direttamente la cellula tumorale”, aggiunge Gay.

“Viene somministrato per via endovenosa, il paziente non passa più di una mezza giornata in day hospital; i principali effetti collaterali sono la diminuzione delle piastrine, che perlopiù è ben gestibile e una tossicità a carico dell’occhio che si chiama cheratopatia e che può svilupparsi a seguito dell’infusione, ma è reversibile con adeguata riduzione di dose o sospensione temporanea del trattamento”.

“Negli studi clinici le combinazioni con questo farmaco hanno soppiantato gli altri trattamenti, in quanto possono essere somministraste a tutti i pazienti, a differenza di terapie come le CAR-T”, precisa Zamagni.

Vediamo gli studi che hanno portato all’approvazione del farmaco: il DREAMM-7 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in combinazione come detto con bortezomib e desametasone (Vd) rispetto alla combinazione di daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd), standard of care. I pazienti arruolati erano stati precedentemente curati con almeno una linea di trattamento.

Nel caso specifico è stata dimostrata un’efficacia statisticamente significativa triplicando la PFS mediana rispetto a DVd (36,6 mesi vs 13,4 mesi) e riducendo il rischio di morte del 42% .

Il DREAMM-8 aveva invece l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in combinazione con pomalidomide e desametasone (Pd) rispetto alla combinazione di pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd), anche in questo caso in pazienti precedentemente sottoposti ad almeno una linea di trattamento a base di lenalidomide.

In questo studio la sopravvivenza libera da malattia è aumentata a 32,6 mesi rispetto ai 12,5 mesi osservati nel braccio di controllo.

Da non sottovalutare, inoltre che nel contesto di entrambi gli studi clinici, il profilo di sicurezza delle combinazioni BVd e BPd è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto per i singoli agenti e la qualità di vita dei pazienti (HRQoL) è stata mantenuta durante tutto il trattamento, per entrambi gli studi.

Ci sono poi i dati di real life: prima di tutto confermano l’efficacia, visto che il paziente “della strada” non è quello selezionato degli studi clinici.

La professoressa Zamagni inoltre sottolinea: “accertato che il cardine delle triplette è belantamab, le combinazioni vengono scelte e adattate in base alle caratteristiche della persona malata e della refrattarietà acquisita ai partner e della pregressa esposizione farmacologica. Belantamab mafodotin è inoltre un farmaco di facile gestione, può essere somministrato in regime di day hospital – l’infusione dura 30 minuti ogni 8-12 settimane proprio per la versatilità e adattamento della dose  – senza la necessità di pre-medicazioni o ricoveri, rendendo il trattamento facilmente fruibile anche in reparti di ematologia meno strutturati”.

“Il trattamento nelle due combinazioni ha una schema di somministrazione un pochino diverso come durata e come associazioni di farmaci”, spiega gAy.

“Nello specifico, quello che riguarda l’anticorpo drug coniugato, parte con una somministrazione inizialmente più o meno mensile e poi in caso di tossicità del paziente, che il più delle volte quella che determina questo tipo di modificazioni è la tossicità oculare, si può ridurre la frequenza delle somministrazioni fino ad arrivare a ogni due mesi o ogni tre mesi, oppure ridurre anche il dosaggio del farmaco”.

“Questo è molto importante perché questa terapia è una terapia continuativa, cioè che il paziente in teoria dovrebbe fare finché tollerato, finché la malattia è sotto controllo e quindi di avere una frequenza di somministrazioni che può essere modulata ad hoc sul paziente, mantenendo una buona risposta, perché i dati degli studi clinici suggeriscono questo”.

“Grazie all’impegno costante in ambito di ricerca e sviluppo e soprattutto nell’ambito di una innovazione che sia per i pazienti e che aggiunga valore, GSK continua il suo sviluppo in ambito nel mieloma multiplo”, afferma Maria Sofia Rosati, direttore medico di GSK.

“Dopo gli studi DREAM-7 e DREAM-8 che hanno dimostrato l’efficacia di Belantamab Mafodotin alla prima recidiva, come è normale nello sviluppo di questi farmaci, siamo andati in linee più precoci sin dalla diagnosi. Ne è un esempio lo studio DREAM-10 che è si sta per concludere e ci darà informazioni relative a queste linee precoci”.

“Ma il viaggio di GSK alla ricerca di innovazione per i pazienti con mieloma multiplo non si ferma qua, perché siamo impegnati a sviluppare quello che definiamo anticorpo nudo, il Belantamab, e siamo impegnati in fasi più precoci con anticorpi bispecifici e trispecifici. Un impegno che non si ferma perché vuole essere costruito con i pazienti e per i pazienti, perché l’innovazione nasce dalla collaborazione”.

“Possiamo concludere che oggi, per alcuni pazienti, si affaccia il concetto di guarigione funzionale: non muoiono di mieloma multiplo ma con mieloma multiplo; l’obiettivo è quindi quello di garantire la migliore qualità della vita possibile”, sintetizza Zamagni.