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Un team di ricerca dell’Università Medica di Vienna ha scoperto un nuovo approccio per trattare una forma particolarmente frequente e difficile da trattare di cancro ai polmoni. Lo studio mostra che una combinazione di due classi di farmaci ben studiate – inibitori ERBB e inibitori dell’aurora chinasi – è significativamente più efficace contro gli adenocarcinomi polmonari mutati da KRAS rispetto alle terapie esistenti. La ricerca, attualmente pubblicata sulla rivista npj Precision Oncology, apre un nuovo e promettente percorso per i pazienti per i quali attualmente ci sono opzioni di trattamento limitate.
Le mutazioni KRAS si verificano in circa un terzo di tutti gli adenocarcinomi polmonari e colpiscono principalmente i fumatori. Sebbene siano ora disponibili farmaci mirati come l’inibitore del KRAS-G12C sotorasib, il successo del trattamento è spesso di breve durata.
Molti tumori sviluppano resistenza entro pochi mesi attivando vie di segnalazione alternative – una particolarità che ha portato il team di ricerca guidato da Iris Uras Jodl (Center for Physiology and Pharmacology, MedUni Vienna) a una prospettiva terapeutica appena identificata.
“Sebbene i tumori mutati da KRAS utilizzino vie di segnalazione alternative per aggirare le terapie, rimangono dipendenti da alcune molecole – recettori ERBB e chinasi Aurora – per sopravvivere e continuare a crescere.
È proprio questa dipendenza che rappresenta un punto debole che può essere sfruttato terapeuticamente,” afferma Iris Uras Jodl, riassumendo il nucleo dei risultati.
Le aurora chinasi controllano i processi centrali della divisione cellulare, mentre i recettori ERBB trasmettono stimoli di crescita dall’esterno della cellula. Insieme, questi sistemi garantiscono la sopravvivenza delle cellule tumorali – anche quando KRAS è già bloccato dalla terapia.
Combinazione efficace anche nei tumori resistenti
Sulla base di questa scoperta, i ricercatori hanno condotto un approfondito screening per sostanze attive che possono inibire specificamente le vie di segnalazione alternative.
Hanno scoperto che l’inibitore pan-ERBB afatinib è particolarmente efficace se combinato con un inibitore di Aurora chinasi.
Nei modelli cellulari e murini, la combinazione ha portato a un aumento dell’apoptosi – una morte cellulare regolata – ha bloccato la divisione cellulare e impedito l’attivazione delle vie di segnalazione attraverso le quali i tumori sviluppano resistenza.
Di particolare rilevanza è che la combinazione si è rivelata efficace anche nei tumori che avevano già sviluppato resistenza ad afatinib o sotorasib.
Il blocco simultaneo dei segnali ERBB e Aurora chinasi impedì la sopravvivenza delle cellule tumorali ed eliminò completamente i cloni cellulari resistenti.
“La combinazione di sostanze attive che abbiamo scoperto apre nuove prospettive terapeutiche promettenti. Poiché l’afatinib è già disponibile e gli inibitori dell’aurora chinasi sono già in sperimentazione clinica, il percorso di applicazione potrebbe essere relativamente breve,” ha detto Iris Uras Jodl in vista di ulteriori studi più approfonditi.
(Copyright (c) 2022 crystal light/Shutterstock).
