Ipertensione arteriosa polmonare, sotatercept-csrk riduce del 76% il rischio di morte, trapianto polmonare e ospedalizzazione

I risultati dello studio ZENITH sono stati oggetto di una presentazione orale al congresso ACC 2025 e pubblicati simultaneamente nel New England Journal of Medicine.

 

 

 

MSD ha annunciato la prima presentazione dei risultati dello studio di Fase 3 ZENITH che valuta sotatercept rispetto al placebo in adulti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP, Gruppo 1 IP) in classe funzionale (FC) III o IV dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ad alto rischio di mortalità che erano in terapia standard per la IAP in grado di garantire il massimo livello di tollerabilità.

Con un follow-up mediano di 10,6 mesi (intervallo, 0,3-26,1), sotatercept ha ridotto il rischio di eventi gravi di morbilità e mortalità (morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione legata al peggioramento della IAP di ≥24 ore) del 76% rispetto al placebo.

Dei pazienti trattati con sotatercept, il 17,4% (n=15/86) ha sperimentato uno o più eventi gravi di morbilità e mortalità, rispetto al 54,7% (n=47/86) dei pazienti nel braccio placebo.

Il profilo di sicurezza di sotatercept nello studio ZENITH è stato generalmente coerente con quello osservato in studi precedenti.

Questi risultati sono stati oggetto di una presentazione orale alla sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology ed Expo (ACC 2025) e pubblicati simultaneamente nel New England Journal of Medicine.

Questi risultati seguono l’annuncio di MSD nel novembre 2024 relativo all’interruzione anticipata dello studio ZENITH, sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati, a seguito di risultati di efficacia straordinari.

Ai partecipanti allo studio è stata offerta l’opportunità di ricevere sotatercept attraverso lo studio di estensione in aperto SOTERIA.

L’Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP) è una malattia rara dei vasi sanguigni, progressiva e ad alto rischio di mortalità, caratterizzata dalla costrizione delle piccole arterie polmonari e da un’elevata pressione sanguigna nella circolazione polmonare.

Si stima che circa 40.000 persone negli Stati Uniti siano affette da IAP. La IAP provoca uno sforzo significativo sul cuore, portando ad una limitazione dell’attività fisica, insufficienza cardiaca e ridotta aspettativa di vita. Il tasso di mortalità a 5 anni per i pazienti con IAP è di circa il 43%.

Sotatercept è approvato dalla FDA per il trattamento degli adulti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP, Gruppo 1 OMS) per aumentare la capacità di esercizio, migliorare la classe funzionale (CF) dell’OMS e ridurre il rischio di eventi di peggioramento clinico. Sotatercept è la prima terapia inibitore del segnale dell’attivina approvata per il trattamento della IAP.

Sotatercept migliora l’equilibrio tra il segnale pro-proliferativo e quello anti-proliferativo per modulare la proliferazione vascolare.

In modelli preclinici, sotatercept ha indotto cambiamenti cellulari associati a pareti vascolari più sottili, parziale inversione del rimodellamento ventricolare destro e miglioramento dell’emodinamica.

“Lo studio ZENITH rappresenta il primo trial clinico sulla IAP con un endpoint primario composto interamente da outcome maggiori – morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione per IAP”, ha dichiarato il Dr. Marc Humbert, Dipartimento di Medicina Respiratoria e Terapia Intensiva dell’Ospedale Bicêtre (AP-HP), Università Paris-Saclay e Unità Inserm 999.

“Sotatercept ha avuto un impatto significativo e clinicamente rilevante su questi outcome. Unitamente alle sempre più numerose evidenze provenienti dal programma di sviluppo clinico, questi dati supportano il potenziale di cambiamento della pratica clinica di sotatercept per un ampio target di pazienti con IAP”.

“I risultati impressionanti dello studio ZENITH hanno dimostrato che i pazienti trattati con sotatercept hanno avuto una riduzione del rischio del 76% di morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione per IAP rispetto al placebo, con miglioramenti osservati precocemente nel trattamento e un beneficio crescente durante lo studio», ha dichiarato il Dr. Eliav Barr, vicepresidente senior, responsabile dello sviluppo clinico globale e direttore medico dei Merck Research Laboratories.

«Grazie a questi risultati, lo studio ZENITH è diventato il primo trial clinico sulla IAP interrotto anticipatamente grazie alla sua efficacia straordinaria, rappresentando un importante traguardo nella ricerca clinica con buone promesse per la comunità della IAP”.

In questo trial, interrotto anticipatamente grazie all’efficacia straordinaria dimostrata nell’endpoint primario, l’endpoint secondario della sopravvivenza complessiva non ha raggiunto la soglia elevata che era necessaria per stabilire la significatività statistica nell’analisi intermedia.

Gli endpoint secondari successivi hanno mostrato miglioramenti numerici nel braccio sotatercept, ma non sono stati testati formalmente a causa della strategia di test gerarchica predefinita.

 ZENITH è il secondo studio di Fase 3 di sotatercept che dimostra efficacia negli adulti con IAP. Il primo è stato il trial di Fase 3 STELLAR, precedentemente presentato all’ACC 2023.

I risultati del trial ZENITH saranno condivisi con le autorità regolatorie di tutto il mondo. Sotatercept è attualmente approvato in oltre 40 paesi sulla base dei risultati dello studio STELLAR.

MSD ha annunciato a gennaio 2025 che lo studio di Fase 3 HYPERION, che valuta sotatercept in aggiunta alla terapia standard per la IAP in pazienti appena diagnosticati con IAP di CF II o III a rischio intermedio o alto di progressione della malattia, è stato interrotto anticipatamente e passato direttamente all’analisi finale.

La decisione di interrompere lo studio HYPERION prima del completamento previsto e di offrire ai pazienti l’opportunità di ricevere sotatercept attraverso lo studio di estensione aperta SOTERIA si basava sui risultati positivi dell’analisi intermedia dello studio ZENITH e su una revisione della totalità dei dati finora raccolti dal programma clinico di sotatercept. I

risultati dello studio HYPERION saranno disponibili entro la fine di quest’anno e presentati a un futuro congresso medico.