Survodutide in diabetici obesi: calo peso del 13,1% e migliore controllo glicemico in studio di fase III

Boehringer Ingelheim ha annunciato i risultati positivi dello studio di fase III SYNCHRONIZE-2, volto a valutare il duplice agonista dei recettori del glucagone/GLP-1 survodutide (BI 456906) in adulti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2 (DT2).

Lo studio ha soddisfatto gli endpoint co-primari, ossia la variazione % del peso corporeo rispetto al basale e la riduzione del peso corporeo ≥ 5% rispetto al basale, secondo l’estimand del regime terapeutico e l’estimand di efficacia^.

Dopo 76 settimane di trattamento con survodutide, è stata osservata una perdita di peso duratura fino a una media del 13,1% secondo l’estimand di efficacia, una diminuzione statisticamente significativa rispetto al 3,1% nel braccio placebo.

Lo studio ha soddisfatto anche l’altro endpoint co-primario, con fino al 79,3% degli adulti trattati con survodutide che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5%, secondo l’estimand di efficacia, rispetto al 32,7% nel braccio placebo.

I risultati integrali dello studio SYNCHRONIZE-2 sono stati presentati al 62° congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD) e sono stati pubblicati contemporaneamente sul The New England Journal of Medicine.

Tra questi vi è stato un miglioramento significativo del controllo glicemico, con i partecipanti che hanno manifestato una riduzione fino all’1,21% dell’HbA1c secondo l’estimand di efficacia in confronto a una riduzione dello 0,03% nel braccio placebo rispetto a un valore basale dell’HbA1c del 7,4%.

Inoltre, i pazienti trattati con survodutide hanno mostrato riduzioni significative della circonferenza della vita, un marcatore clinico strettamente correlato al grasso viscerale e al rischio cardiometabolico, di 11,1 cm secondo l’estimand di efficacia rispetto a una riduzione di 3,5 cm nel braccio placebo.

È stato osservato anche un miglioramento della sensibilità all’insulina, evidenziato dalla riduzione della glicemia a digiuno e da variazioni favorevoli della resistenza all’insulina (HOMA-IR) e della secrezione di insulina (HOMA-β) rispetto al placebo.

Durante il periodo di trattamento, una percentuale maggiore di partecipanti trattati con survodutide ha raggiunto valori di HbA1c nel range della normoglicemia (<5,7%) rispetto al placebo (fino al 29,5% vs 4,0%; estimand di efficacia).

Nel complesso, questi risultati dimostrano il potenziale del duplice agonismo del glucagone/GLP-1 di migliorare la salute metabolica, incluso il controllo glicemico, in persone con obesità e DT2.

“L’obesità e il diabete di tipo 2 sono strettamente interconnessi: il sovrappeso aumenta il rischio di DT2. Per le persone che convivono con queste condizioni, la perdita di peso duratura è spesso una questione biologica piuttosto che una mancanza di forza di volontà”, ha affermato il Dott. Sean Wharton , M.D., PharmD, sperimentatore coordinatore dello studio SYNCHRONIZE-2.

“Questi risultati sono incoraggianti perché, nella medicina dell’obesità, i medici riconoscono sempre più l’opportunità di affrontare insieme molteplici condizioni di salute interconnesse. Riscontrare miglioramenti del controllo glicemico e della sensibilità all’insulina insieme alla perdita di peso dimostra che affrontare l’obesità può influenzare positivamente la salute metabolica nel complesso. Ciò alimenta nuove speranze per le persone alla ricerca di strategie più efficaci per migliorare la propria salute generale”.

Il diabete di tipo 2 e l’obesità sono condizioni metaboliche correlate, con il fegato che svolge un ruolo centrale nella progressione della malattia.

Survodutide, un duplice agonista sperimentale dei recettori del glucagone GCGR/GLP-1, è progettato per agire su molteplici fattori metabolici sottostanti migliorando il controllo glicemico, riducendo l’appetito e supportando la riduzione del grasso epatico.

In particolare, mentre il glucagone è tradizionalmente associato all’aumento della glicemia, il duplice meccanismo di survodutide può aiutare a migliorare la sensibilità all’insulina e la gestione del glucosio attraverso i suoi effetti sulla riduzione del grasso epatico.

Questo nuovo approccio sfida la narrativa convenzionale della biologia del glucagone, suggerendo che l’equilibrio specifico dell’agonismo di GCGR e GLP-1R può aiutare a preservare il controllo glicemico.

Survodutide non è stato approvato per l’uso, e la sua efficacia e sicurezza non sono state stabilite.

“Il numero crescente di evidenze del nostro programma di fase III SYNCHRONIZE continua a rafforzare la nostra comprensione del potenziale di survodutide nelle persone con obesità, comprese quelle con diabete di tipo 2. I risultati dello studio SYNCHRONIZE-2 dimostrano una perdita di peso clinicamente rilevante insieme a miglioramenti del controllo glicemico e di altri marcatori chiave della salute metabolica, consolidando la nostra convinzione che l’obesità debba essere affrontata come una malattia cronica complessa con conseguenze sulla salute interconnesse”, ha affermato Shashank Deshpande, Presidente del Consiglio di amministrazione e Head of Human Pharma di Boehringer Ingelheim.

“Continuiamo a impegnarci a promuovere approcci terapeutici innovativi che rispondano alle diverse esigenze delle persone con obesità in varie fasi della malattia e profili di rischio”.

Come previsto con le terapie basate sul GLP-1 e in linea con gli studi su survodutide precedentemente riportati, nello studio SYNCHRONIZE-2 gli eventi avversi segnalati più comunemente con survodutide sono stati eventi gastrointestinali (GI), per lo più di gravità da lieve a moderata.

Gli eventi più frequenti includevano nausea, vomito, diarrea e stipsi.

Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi GI è stato del 18% nelle persone trattate con survodutide rispetto all’1,2% nel braccio placebo.

Le interruzioni si sono solitamente verificate durante la fase di incremento della dose, poiché il protocollo dello studio consentiva una flessibilità limitata nella gestione degli eventi avversi.

Gli studi attuali e futuri permettono strategie di titolazione più flessibili e incentrate sul paziente per favorire la tollerabilità.

Insieme ai risultati dello studio SYNCHRONIZE-2 sono state presentate ulteriori analisi di una sottoanalisi dello studio SYNCHRONIZE-1 su persone con obesità senza DT2 (n = 75).

Le valutazioni della composizione corporea basate sulla RM hanno ulteriormente rafforzato il profilo di  riduzione specifica del grasso di survodutide, dimostrando riduzioni preferenziali di quello viscerale ed epatico metabolicamente attivo.

Il pattern generale di variazione della composizione corporea suggerisce un cambiamento favorevole per quanto riguarda l’accumulo eccessivo di grasso a livello dell’addome.

Basandosi sui risultati relativi alla massa magra precedentemente riportati, una nuova analisi muscolo-specifica ha mostrato che il muscolo rappresentava non più del 10% del tessuto totale perso.

È importante sottolineare che le riduzioni del grasso viscerale ed epatico sembrano in gran parte indipendenti dal grado di diminuzione del peso raggiunto, suggerendo che questi benefici potrebbero estendersi oltre la sola riduzione del peso. 

Nel complesso, i risultati del programma SYNCHRONIZE suggeriscono che survodutide possa contribuire ad affrontare vari aspetti della disfunzione metabolica, favorendo la perdita di peso e miglioramenti glicemici e riducendo al contempo i depositi dannosi di grasso viscerale ed epatico.

Inoltre, è stato dimostrato che la riduzione del tessuto adiposo è superiore alla perdita di massa magra, indicando che la maggior parte della riduzione del peso corporeo era attribuibile alla perdita di tessuto adiposo.

L’ampio programma di sviluppo di survodutide di Boehringer Ingelheim include obesità e condizioni metaboliche correlate, steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e DT2.

Boehringer Ingelheim prevede di presentare i risultati del suo studio sugli esiti cardiovascolari (SYNCHRONIZE-CVOT) entro la fine dell’anno, i quali chiariranno ulteriormente il profilo di sicurezza cardiovascolare di survodutide e rafforzeranno la comprensione del suo ruolo nel contesto del più vasto continuum delle malattie cardiometaboliche.

Inoltre, Boehringer ha avviato lo studio di fase III SYNCHRONIZE-T2D (NCT07754461) per valutare più approfonditamente l’effetto di survodutide sul miglioramento del controllo glicemico in adulti con DT2 che gestiscono la propria condizione con dieta ed esercizio fisico da soli o in combinazione con farmaci per il diabete, tra cui l’insulina.

Survodutide è un duplice agonista dei recettori del glucagone/GLP-1 che attiva sia i recettori del glucagone sia quelli del GLP-1, che svolgono un ruolo nel controllo delle funzioni metaboliche.

Survodutide è un agente sperimentale e non è stato approvato per l’uso; la sua efficacia e sicurezza non sono state stabilite. È in fase di valutazione in un solido programma di sviluppo clinico di fase III, che comprende gli studi SYNCHRONIZE per persone con sovrappeso o obesità, gli studi LIVERAGE per persone con MASH e fibrosi e lo studio SYNCHRONIZE-T2D per adulti con DT2.

Survodutide è in fase di sviluppo clinico per il trattamento di  adulti con MASH non cirrotica e fibrosi moderata o avanzata (stadio 2 o 3), e le sue potenzialità sono state riconosciute dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che gli ha concesso la designazione Fast Track a maggio 2021; la designazione di Breakthrough Therapy a settembre 2024.

Il potenziale di survodutide nel trattamento di adulti con MASH e fibrosi è stato riconosciuto anche dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), con l’accettazione nel programma PRIME a novembre 2023;

dal Centro per la valutazione dei farmaci della National Medical Products Administration (NMPA) cinese, che gli ha concesso la designazione di Breakthrough Therapy a giugno 2024;

dalla Food and Drug Administration di Taiwan, che gli ha concesso la designazione di Breakthrough Therapy a settembre 2024.